Yüksek dereceli Non-Hodgkin lenfomali hastada sistemik kemoterapi sonrasi akciger lezyonlarinin ani düzelmesi/Sudden resolution of pulmonary lesions after systemic chemotherapy for high grade Non-Hodgkin lymhpoma

Headnote

ÖZET

Lenfomalarda akciger tutulumu primer ve sekonder olmak üzere iki sekilde görülmektedir. Lenfoma hücreleri, akcigerin degisik bölgelerini, yogun biçimde infiltre edebilmektedir.

57 yasinda erkek hastanin 6 aydir devam eden gögüs agrisi, boyunda sislik, halsizlik, öksürük ve balgam yakinmalari mevcuttu. Hasta, hepatosplenomegali, son bir ayda kilo kaybi, ates ve boynunun sol yaninda büyüyen agrili sislik nedeniyle klinigimize yatirildi.

Fizik muayenede, boyunda agrili lenfadenopati saptandi. Solunum sistemi muayenesinde sagda solunum seslerinin siddetinde azalma, yer yer krepitan raller mevcuttu.

PA akciger grafisinde sag parahiler bölgede non homojen yaygin infiltrasyon saptandi. Toraks tomografisinde ise sag akcigerde santralde hava bronkogrami izlenen konsolide alan, periferde nodüler ve retikülonodüler, sol akciger alt lop posterobazal segmentte ve sol akciger üst lop apikoposterior segmentte birkaç adet nodüler lezyon, paratrakeal lenf bezi ve lokalize alveoler diffüz infiltrasyonlar saptandi.

Servikal lenf nodunu histolojik incelenmesinde yüksek grade büyük hücreli Non-Hodgkin lenfoma tanisi kondu. Hasta 6 siklus CEOP kürü aldi. Kemoterapi tamamlandiktan sonra yapilan incelemelerde daha önce varolan akciger lezyonlarinin tümünün kayboldugu görüldü.

Bu vaka sistemik non-Hodgkin lenfoma seyri sirasinda akcigeri tutulumu gelisen ve tek basina kemoterapi ile uzun süreli remisyona giren bir nadir olgudur.

Anahtar sözcükler: Akciger, pulmoner lezyonlar, lenfoma, kemoterapi

ABSTRACT

Pulmonary infiltrations of lymphomas presents as primary or secondary forms. The lymphoma cells infiltrate widely in the lung

A 57-year old man admitted to our hospital with chest pain, nodal enlargement in neck, malaise, cough, and sputum. The patient was hospitalized due to the signs of hepato-splenomegaly, weight lost, fever, and growing mass in left neck.

Physical examination revealed painful lymph node. In chest examination, there was low amplitude of pulmonary sounds in right basal area and occasional crepitan ralles. Hepatomegaly and splenomegaly were detected.

The patient had parahilar non-homogenous diffuse infiltration in chest X-ray. The patient also had abnormal chest tomographic findings.

The patient had diagnosis of high grade large cell non-Hodgkin lymphoma proven by histologically. The patient has been treated with 6 courses CEOP chemotherapy. The patient was in good condition without evidence of previously existing pulmonary lesions after completion of chemotherapy.

This patient had sudden resolution of pulmonary lesions with long lasting remission after systemic chemotherapy for high grade large cell Non-Hodgkin lymhpoma involving the lung.

Keywords: Lung, pulmonary lesions, lymphoma, chemotherapy

GIRIS

Non-Hodgkin lenfoma (NHL) hemotolojik tümörler arasinda klinik davranis, morfoloji, hücre kökeni, etyoloji ve patogenez yönünden çok heterojen bir hastalik grubunu olusturur. Herhangi bir lenfatik sistemden, lenf nodundan veya dalaktan primer olarak köken alabilir veya gastrointestinal, deri, tiroid, akciger, kemik, beyin, gonada ait lenfoid dokularda ekstranodal seyir gösterebilirler1-6.

Primer pulmoner lenfoma (PPL) bir veya 2 akciger dokusundan kaynaklanan (parenkim ve/veya brons) klonal lenfoid proliferasyondan gelisir. PPL tanisi için tani konuldugu an veya takip eden 3 ay içerisinde saptanabilir bir ekstrapulmoner tutulumunun olmamasi gerekir1. Akcigerin primer tümör odagi olmasi durumunda PPL tanimi multifokal mukozayla iliskili lenfoid doku (MALT), NHL ve hiler veya mediastinal satellit nodlari olan pulmoner lenfomayi kapsar. PPL güncel olarak 1) düsük grade B hücreli PPL, (en sik form) 2) ve yüksek grade B hücreli PPL seklinde siniflanmaktadir. Düsük grade B hücreli NHL'larin ise yaklasik %90'i MALT-tipi lenfomalardir4-6.

Hastaligi subtiplerine göre siniflamak zor olsa da immunolojik fenotip, histolojik ve sitolojik özellikler gözönüne alarak siniflandirirlar. Hodgkin disi lenfomalarda tani uygun doku biyopsisinin histolojik incelenmesi ile konur. Günümüzde lenfoma tani ve siniflamasi için tek basina morfolojik inceleme yeterli degildir. Immunofenotipik inceleme, immünoglobulin veya T hücre reseptörü gen rearanjmani, onkojenler ve kromozom analizlerinde olanak oldugu oranda kullanilmalidir7-12.

Görece iyi prognozlu seyreden bazi indolen tiplerde; örnegin düsük dereceli folliküler lenfomalar, hiç tedavi verilmese bile 10-15 yil yasam süresi olabilirken, agresif seyirli ve tedavi edilmeyen olgular 2-3 ay içinde kaybedilmektedir 13,14. Ancak agresif lenfomalarda tedavi ile tam iyilesme olasiligi varken, indolen seyirli tiplerde tedavinin sagkalim süresine katkisi azdir. Tedavi seçiminde histolojik tip, klinik evre ve hastanin fizyolojik durumu ve prognoza etkili diger faktörler göz önüne alinir. Siklikla kombinasyon kemoterapisi kullanilirken lokal hastalikta radyoterapi seçilebilir. Rituximab gibi daha yeni ajanlarda hastalarda yüzde ellinin üzerinde yanit alinabilmektedir.

Bu vaka sistemik non-Hodgkin lenfoma seyri sirasinda akciger radyolojik bulgulari gelisen ve tek basina CEOP (vinkristine-epirubisinsiklofosfamid- metilprednizolon) kemoterapisi ile pulmoner bulgularin tamamen kaybolmasi ile birlikte takiplerinde 2 yil süreli remisyona giren bir olgudur. Lenf nodu biyopsisi ile tani konan ve oldukça nadir görülen bu vaka ile NHL'larda akciger tutulumunun orijinin ve seyrinin tartisilmasi amaçlanmistir.

OLGU SUNUMU

57 yasinda erkek hastanin 6 aydir devam eden gögüs agrisi, boyunda sislik, istahsizlik, halsizlik, öksürük ve balgam yakinmalari mevcutmus. Hasta 6 aydir hafif öksürük ve balgam çikartma nedeniyle çesitli merkezler tarafindan adini bilmedigi antibiyotik tedavileri almis. Hasta sikayetlerinin geçmemesi üzerine poliklinigimize basvurmus. Hasta, hepato-splenomegali, son bir ayda kilo kaybi, ates ve boynunun sol yaninda büyüyen agrili sislik nedeniyle klinigimize yatirildi. Hastanin sorgulanan özgeçmis ve soy geçmisinde 50 paket/yil sigara öyküsünün disinda herhangi bir özellik bulunmuyordu.

Yapilan fizik muayenede; submandibuler bölgede sag ve solda hareketli 0.5x1 sm boyutlarinda agrisiz iki adet lenfadenopati bulundu. Boyun sol yaninda sol kulak alti hizasinda 3x2 cm boyutunda sert, fikse ve palpasyonla agrili bir adet lenfadenopati saptandi. Solunum sistemi muayenesinde sag alt alanda solunum seslerinin siddetinde azalma, yer yer krepitan raller mevcuttu. Orta hatta kot kavsini 2-3 sm geçen hepatomegali ve yine kot kavsini 2 sm geçen düzgün yüzeyli splenomegali saptandi. Ayrica hastada sag inguinal herni mevcuttu.

Vakada 6 ay önce yapilan görüntüleme yöntemlerinde pulmoner infiltrasyon saptanmis ancak ekstratorasik tutuluma ait bir bulgu veya periferal/mediastinal lenfadenopati gösterilememis. Hasta klinigimize yatmadan yaklasik 1 ay önce baslayan servikal lenfadenopati tanimliyordu.

Labarotuvar bulgularinda; hemoglobin 11.5 gr/dl, hematokrit % 37.3, lökosit 9300/mm3, platelet 450.000/mm3, LDH 270 U/L, ALT 53 U/L, AST 34 U/L, eritrosit sedimentasyon hizi 93 mm/saat, beta 2 mikroglobulin 1.43 mg/dl, Creaktif protein 125 mg/dl, demir 18ug/dl, total demir baglama kapasitesi 432 saptandi. Idrar tetkikinde bir özellik saptanmadi. Periferik yayma normokrom normositer anemi bulgulari disinda normaldi.

Hastanin yapilan batin pelvik ultrasonografisinde karaciger büyük (170 mm) olup parankim ekosu azalmisti. Dalak büyük (145 mm) olup diger yapilar normal izlendi. Hastanin yapilan boyun ultrasonografisinde ise sol servikal bölgede en büyügü 17 mm çapinda çok sayida hipoekoik lenfadenopati ile uyumlu görünüm mevcuttu. Yapilan üst gastrointestinal sistem endoskopisi normal bulundu.

Çekilen PA akciger grafisinde sag parahiler bölgede non homojen yaygin infiltrasyon saptandi. Daha sonra yapilan toraks bilgisayarli tomografisinde (BT) ise sag akcigerde santralde hava bronkogrami izlenen konsolide alan, periferde nodüler ve retikülonodüler, sol akciger alt lop posterobazal segmentte ve sol akciger üst lop apikoposterior segmentte birkaç adet nodüler lezyon, paratrakeal lenf bezi ve lokalize alveoler diffüz infiltrasyonlar saptandi. Plevral effüzyon mevcut degildi.

Hastaya akciger lezyonlarina yönelik fleksibl fiberoptik bronkoskopi yapildi. Sagda ana karinanin altindan baslayan, sag ana bronsta ve orta lop girisinde belirgin olan, mukozada hiperemi ve düzensiz kalinlasma mevcuttu. Tanimlanan bölgelerden ve ana karinadan transbronsiyal biyopsi ve bronkoalveoler lavaj (BAL) alindi. Transbronsiyal ince igne aspirasyon biyopsisi kronik bronsit ile uyumlu saptandi. Bronsiyal lavaj ile alinan örneklerin sitolojik incelemesinde ise benign bulgular saptandi. Daha sonra hastanin servikal bölgedeki büyümüs lenf nodundan eksizyonel biyopsi alindi. Örnegin histopatolojik incelemesinde lenf nodunda lenfoma hücre infiltrasyonu saptandi. Immunohistokimyasal boyamada hasta CD20 ve CD79 alfa pozitifti. Lenf nodunun da patolojik incelemesinden sonra hastaya evre IV B, yüksek grade büyük hücreli Non-Hodgkin lenfoma tanisi kondu.

Tani sonrasinda hastaya CEOP kürü baslandi. Birinci kemoterapi kürü sonrasinda sikayetleri kaybolan hasta da klinik düzelmenin saglanmasi üzerine kontrol PA akciger grafisi çektirmek üzere ekterne edildi. 21 gün sonra ikinci kemoterapi rejimini almak için klinigimize basvuran hastanin çekilen kontrol grafilerinde lezyonda küçülme saptandi. Bu sirada hastanin herhangi bir sikayeti yoktu. Tedaviden sonra iki kilo aldigini ifade eden hastada boyundaki lenfadenopatisi de kaybolmustu. Hastaya ikinci CEOP kürü verilerek 21 gün sonra kontrole gelmek üzere ekterne edildi. 6 siklus CEOP kürü alan hastada, kemoterapi tamamlandiktan sonra yapilan akciger grafileri ve toraks BT görüntülemelerinde daha önce varolan akciger lezyonlarinin tümünün kayboldugu görüldü. Hastanin daha sonraki 2 yillik takiplerinde remisyon halinin devam ettigi görüldü.

TARTISMA

Klinigimize anormal akciger radyolojik bulgulariyla basvuran 57 yasinda erkek hastaya, servikal bölgeden alinan lenf noduna ait biyopsi örneginin incelenmesi sonucunda yüksek grade B hücreli non- Hodgkin lenfoma tanisi kondu. Lenfoma hücreleri, akcigerin degisik bölgelerini, örnegin alveoler bosluklari ve duvari, bronsiyal ve vasküler bosluklar ile plevrayi yogun biçimde infiltre edebilmektedir. Lenfomalarda akciger tutulumu primer ve sekonder olmak üzere 2 sekilde görülmektedir.

PPL'lar genellikle düsük ve yüksek gradeli olmak üzere 2 formda karsimiza çikarlar. Düsük grade'li B hücreli lenfoma, pulmoner lenfomanin en sik görülen tipidir. Primer akciger NHL'si çogunlukla mukozayla iliskili lenfoid dokudan köken alan düsük gradeli B hücreli lenfomalardan olusan nadir bir neoplazmdir. Genel olarak bu çesit pulmoner lenfomalar indolent karakter gösterirler ve bunlarin prognozu iyidir. Tedavi modaliteleri tartismalidir (tedaviye gerek yok, cerrahi veya monokemoterapi gibi).

Yüksek grade lenfomalar ise oldukça nadir görülür bunlar ya düsük grade lenfomalarin transmisyonundan veya immün yetersizlik durumlarinda ortaya çikarlar ve prognozlari oldukça kötüdür. Yüksek grade B hücreli NHL, PPL'li vakalarin % 11-19'unu olusturmaktadir4-6. Bu Non-Hodgkin lenfoma çesidi siklikla, solid organ transplantasyonu, HIV infeksiyonu ve Sjögren's sendromu gibi altta yatan baska bir hastaligi olan hastalarda olmaktadir 15-17. Sagkalim yüksek grade'li NHL'li vakalarda düsük grade'ye göre ve altta yatan hastaligi olanlarda daha kötüdür. Yüksek grade nodal NHL'da cerrahi rezeksiyon sonrasi tedavi genellikle kombinasyon kemoterapi rejimlerinden olusmaktadir 2,3.

Sekonder pulmoner lenfomalar ise sistemik bir lenfomanin akcigeri infiltre etmesi sonucu gelisir. Ancak pulmoner tutulum, küçük ve büyük hücreli Non-Hodgkin lenfomalarda ender görülen tutulum yerlerinden biridir. Tümör genellikle sag akciger alt zonlarda lokalizedir ve ayni zamanda hemorajik plevral efüzyonda es zamanli bulunabilir. Plevral sivi ve akciger biyopsisinin sitopatolojik aspirasyon incelemeleri siklikla negatif bulunmaktadir 18. Vakamizda da yapilan transbronsiyal biyopsi ve alinan bronkoalveoler lavaja ait örneklerin sitopatolojik incelemesinde maligniteye ait bir bulguya rastlanmamistir. Bu hastalarda genellikle elektron mikroskopisi çalismalarinda atipik lenfositler görülebilmekte ve BAL'in immunofenotipik ve gen rearanjman analizleri ile de tani teyid edilebilir 19,20. Bu hastalarin tedavisinde sag akciger loba yönelik rezeksiyon ve plörektomi uygulanir ve lobektemiden sonra hastalara vinkristin-epirubisinsiklofosfamid- metilprednizolon kombinasyonu verilir. Neoplastik aktivite yok ise prognoz oldukça iyidir.

Bizim vakamizda ise cerrahi bir yaklasim düsünülmemis ve hastaya sadece kemoterapi verilmesi planlanmistir. Bu amaçla hasta CEOP kürü ile tedavi edildi. Hasta, tedavi sonrasi iki yillik takiplerinde iyi durumda idi ve neoplastik aktiviteye ait herhangi bir bulgusu olmadi. Zaten genel olarak bu hastalarda patolojik tipe göre prognoz, tedavi ve sagkalim oldukça farkli olmaktadir.

Lenfoma hücreleri akcigerin degisik bölgelerini, örnegin alveoler bosluklari ve duvari, bronsiyal ve vasküler bosluklar ile plevrayi yogun biçimde infiltre edebilir. Gögüs röntgen bulgularindan lenfoma hücrelerinin akcigerdeki bu diffüz tutulumu sorumludur. Bu yüzden gögüs röntgen filmlerinde diffüz, lineer, retiküler ve konsolide gölgelenmeleri olan olan hastalarin ayirici tanisinda malign pulmoner lenfoma veya sistemik lenfomanin akciger tutulumu göz önünde bulundurulmalidir. Sunulan hastadaki önemli radyolojik bulgulardan biride akciger grafisinde saptanan lezyonlardir. Bizim vakamizda ise çekilen PA akciger grafisinde sag parahiler bölgede non-homojen yaygin infiltrasyon mevcuttu.

Saptanan akciger röntgen bulgulari daha sonra mutlaka tomografik inceleme ile teyid edilmelidir 21. Bu sayede akciger bulgularini daha iyi karekterize ve lokalize etmek mümkündür. Bu amaçla hastaya çekilen toraks BT'de sag akcigerde santralde hava bronkogrami izlenen konsolide alan, periferde nodüler ve retikülonodüler, sol akciger alt lop posterobazal segmette ve sol akciger üst lop apikoposterior segmentte birkaç adet nodüler lezyon, paratrakeal lenf bezi ve lokalize alveoler diffüz infiltrasyonlar saptandi.

Bu vaka sistemik non-Hodgkin lenfoma seyri sirasinda akcigeri bulgulari gelisen ve hastaneye akciger radyolojik bulgulari ile basvuran ve tek basina kemoterapi ile uzun süreli remisyona giren bir olgudur. Akciger tutulumu ile birlikte seyreden yüksek gradeli büyük hücreli Non-Hodgkin lenfomalarda tek basina kemoterapi yeterli olabilmektedir. Ancak bu deneyimin tek vaka bazinda oldugu da göz önünde bulundurulmalidir. Oldukça nadir görülen bu vaka özgün bulgulariyla birlikte literatür esliginde tartisilmis ve sistemik NHL'ya bagli akciger tutulumunda klinik, radyolojik ve endoskopik bulgular gözden geçirilmistir.

References

KAYNAKLAR

1. Newton R, Ferlay J, Beral V, Devesa SS. The epidemiology of non-Hodgkin's lymphoma: comparison of nodal and extra- nodal sites. Int J Cancer 1997;72:923-930.

2. Cordier JF, Chailleux E, Lauque D, et al. Primary pulmonary lymphomas. A clinical study of 70 cases in nonimmunocompromised patients. Chest 1993;103:201-208.

3. L'Hoste RJ, Filippa DA, Lieberman PH, Bretsky S. Primary pulmonary lymphomas. A clinicopathologic analysis of 36 cases. Cancer 1984;54:399-406.

4.Fiche M, Caprons F, Berger F, Galateau F, Cordier JF, Loire R, et al. Primary pulmonary non-Hodgkin's lymphomas. Histopathology 1995;26:529-37.

5. Li G, Hansmann ML, Zwingers T, Lennert K. Primary lymphomas of the lung: morphological, immunohistochemical and clinical features. Histopathology 1990;16:519-531.

6. Nicholson AG, Wotherspoon AC, Diss TC, et al. Pulmonary B-cell non-Hodgkin's lymphomas. The value of immunohistochemistry and gene analysis in diagnosis. Histopathology 1995;26:395-403.

7. Addis BJ, Hyjek E, Isaacson PG. Primary pulmonary lymphoma: a re-appraisal of its histogenesis and its relationship to pseudolymphoma and lymphoid interstitial pneumonia. Histopathology 1988;13:1-17.

8. Herbert A, Wright DH, Isaacson PG, Smith JL. Primary malignant lymphoma of the lung: histopathologic and immunologic evaluation of nine cases. Hum Pathol 1984;15:415-22.

9. Le Tourneau A, Audouin J, Garbe L, et al. Primary pulmonary malignant lymphoma, clinical and pathological findings, immunocytochemical and ultrastructural studies in 15 cases. Hematol Oncol 1983;1:49-60.

10. Peterson H, Snider HL, Yam LT, Bowlds CF, Arnn EH, Li CY. Primary pulmonary lymphoma. A clinical and immunohistochemical study of six cases. Cancer 1985;56:805- 813.

11. Subramanian D, Albrecht S, Gonzalez JM, Cagle PT. Primary pulmonary lymphoma. Diagnosis by immunoglobulin gene rearrangement study using a novel polymerase chain reaction technique. Am Rev Respir Dis 1993;148:222-226.

12. Philippe B, Delfau-Larue MH, Epardeau B, et al. B-cell pulmonary lymphoma: gene rearrangement analysis of bronchoalveolar lymphocytes by polymerase chain reaction. Chest 1999;115:1242-1247.

13. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European- American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84:1361-1392.

14. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al.. Lymphoma classification-from controversy to consensus: the R.E.A.L. and WHO Classification of lymphoid neoplasms. Ann Oncol 2000;11 Suppl 1:3-10.

15. Cadranel J, Naccache J, Wislez M, Mayaud C. Pulmonary malignancies in the immunocompromised patient. Respiration 1999;66:289-309.

16. Ray P, Antoine M, Mary-Krause M, et al. AIDS-related primary pulmonary lymphoma. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1221-9.

17. Strimlan CV, Taswell HF, Kueppers F, DeRemee RA, McDonald TJ. HLA-A antigens of patients with Wegener's granulomatosis. Tissue Antigens 1978;11:129-131.

18. Costabel U, Bross KJ, Matthys H. Diagnosis by bronchoalveolar lavage of cause of pulmonary infiltrates in haematological malignancies. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;290:1041-1043.

19. Schwaiger A, Prior C, Weyrer K, et al. Non-Hodgkin's lymphoma of the lung diagnosed by gene rearrangement from bronchoalveolar lavage fluid: a fast and noninvasive method. Blood 1991;77:2538-2539.

20. Pisani RJ, Witzig TE, Li CY, Morris MA, Thibodeau SN. Confirmation of lymphomatous pulmonary involvement by immunophenotypic and gene rearrangement analysis of bronchoalveolar lavage fluid. Mayo Clin Proc 1990;65:651-656.

21. Wislez M, Cadranel J, Antoine M, et al. Lymphoma of pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue: CT scan findings and pathological correlations. Eur Respir J 1999;14:423-429.