PAI-1 4G/4G polimorfizmi olan genç bir hastada tekrarlayan miyokart enfarktüsü/Recurrent myocardial infarction in a young patient with PAI-1 4G/4G mutation

Giris

Kardiyovasküler hastaliklarin etiyolojisi multifaktöriyeldir. Geleneksel risk faktörlerinin yani sira aterosklerozun moleküler genetiginin arastirilmasi, kardiyovasküler hastaliklar için genetik risk faktörlerinin belirlenmesinde önemlidir. Plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) polimorfizmlerinden 4G allelini içerenler kalitsal olarak iletilebilen kardiyovasküler risk faktörü olarak bildirilmektedir, plazma PAI-1 seviyesinde ve aktivitesinde artisa neden olarak tromboz riskini artirirlar (1). Burada akut inferiyor miyokart enfarktüsü (ME) tablosu ile basvurup PAI-1 4G/4G polimorfizmi saptanan otuz bir yasindaki hasta sunulacaktir.

Olgu Sunumu

Otuz bir yasindaki erkek hasta sabah saatlerinde baslayan iki saattir devam eden yanici gögüs agrisi nedeniyle hastanemize basvurdu. Koroner arter hastaligi için sigara disinda geleneksel risk faktörü yoktu. Öyküsünden alti yil önce yine kis mevsiminde olmak üzere ME nedeniyle stent takildigi, ancak medikal tedavisini biraktigi ögrenildi. Vital bulgulari stabil olan hastaya, elektrokardiyografisinde D2-D3-aVF'te ST segment elevasyonu, V1-4 patolojik Q dalgalari olmasi üzerine akut inferiyor ME tanisi konuldu. Aspirin 300 mg, klopidogrel 600 mg verilerek kateter laboratuvarina alindi. Yapilan koroner anjiyografide (KAG) sol ön inen arter (LAD) proksimalde stent içi trombüs imaji; sirkumfleks arter (CX) plakli ve sag koroner arterde (RCA) proksimalde %70 darliga yol açan trombüslü lezyon saptandi (Video 1, 2.). Gögüs agrisi ve ST segment elevasyonu devam eden hasta trombolitik tedavi verilmesine karar verilerek koroner yogun bakim ünitesine alindi. Doku plazminojen aktivatörü (tPA) intravenöz infüzyonu ile birlikte oral metoprolol 50 mg 1x1, ramipril 10 mg 1x1, atorvastatin 40 mg 1x1 ve subkütan enoksaparin 2x 0,6 mL baslandi, aspirin 300 mg 1x1 ve klopidogrel 75 mg 1x1 tedavisine devam edildi. Troponin I degeri 50 ng/mL'ye kadar yükseldi. Hemogram parametreleri ve ortalama platelet hacmi degeri normal sinirlarda saptandi. Yirmi dört saat sonra yapilan kontrol KAG'de trombüslü lezyonlarin geriledigi saptandi. Ikinci günde yapilan transtorasik ekokardiyografisinde sol ventrikül anteriyor duvar ve apikal segmentleri hipokinetik olup ejeksiyon fraksiyonu %40 saptandi. Hastanemizde tromboza egilimle iliskili olarak bakilabilen parametreler (antikardiyolipin antikor, antitrombin, protein C ve protein S, homosistein, lupus antikoagülan, faktör 5 Leiden mutasyonu) normal saptandi. Trombofilik faktörlerden protrombin G20210A, MTHFR gen mutasyonlari ve t-PA Alu repeat insersiyon/ delesyon (I/D) polimorfizmi kurumumuzda bakilamadigindan degerlendirilemedi. Hastanin genç yasta olmasi ve KAG'de yaygin trombüslü lezyonlari olmasi nedeniyle birinci haftada dis merkezde yapilan genetik incelemesinde PAI-1 4G/4G mutasyonu oldugu tespit edildi. Hastada genç yasta tekrarlayan ME gelisiminin PAI-1 4G/4G mutasyonu ile iliskili olabilecegi düsünüldü.

Tartisma

Plazmin fibrinolitik sistem ve fibrin pihtisinin eritilmesinde esas enzimdir. Fibrin aginin son yikimi plazmin tarafindan gerçeklestirilir. Plazminojenin plazmine dönüsümü t-PA ile katalize edilir ve PAI-1 ile inhibe edilir (2).

PAI-1 seviyesi sirkadiyen degisim gösterir. Mevsimsel olarak kisin daha yüksek, yazin daha düsüktür, sabahin erken saatlerinde aksamüstü saatlerine göre daha yüksektir. Huber ve ark. (3) tarafindan yapilan bir arastirmada, PAI-1 seviyesinin yüksek oldugu durumlarda, PAI-1'e duyarli dogal veya mutant t-PA'lar hizla inaktive olarak daha düsük etkinlik gösterebileceginden, eger trombolitik tedavi uygulanacaksa tenekteplaz gibi PAI-1'e daha dirençli trombolitiklerin tercih edilmesi önerilmistir. Plazma PAI-1 seviyelerinin sabah saatlerinde pik yapmasi, akut ME ve iskemik inmelerin sabah saatlerinde daha sik olmasini ve tPA veya ürokinaz ile trombolitik tedavinin sabah saatlerinde etkinliginin daha az olmasini açiklayabilir (3, 4). Burada sundugumuz olgunun geçirdigi her iki miyokart enfarktüsünün de kis aylarinda ve sabah saatlerinde olmasi da PAI-1 düzeyinin sirkadiyen degisimi ile ilgili olabilir.

PAI-1 geni çesitli polimorfik lokuslara sahiptir. Promotorun 675. pozisyonuna lokalize 4G/4G, 4G/5G ve 5G/5G insersiyon/delesyon polimorfizmleri en çok arastirilanlaridir. Bunlar 4 veya 5 guanin nükleotid dizisine neden olur (4G veya 5G), ortaya çikan farkli alleller PAI-1 ifadelenmesinde degisikliklere neden olur (5).

PAI-1 4G/4G polimorfizminin ME ile iliskili olduguna dair çok sayida rapor bildirilmisken 4G/5G polimorfizmi ile ilgili çeliskili raporlar mevcuttur (6). Salas ve ark. larinin (1) yaptiklari çalismada kirk bes yas ve alti ST elevasyonlu akut MI (STEMI) geçiren hastalarda PAI-1 4G allelinin bagimsiz risk faktörü oldugunu bildirmislerdir. Bu çalismada PAI-1 plazma konsantrasyonu 4G/4G polimorfizmi olanlarda en yüksek, 5G/5G polimorfizmi olanlarda en az ve heterozigotlarda orta düzeyde bulunmustur. Yakin zamanda yapilan bir baska çalismada STEMI nedeniyle trombolitik tedavi uygulanan hastalarin anjiyografik incelemesinde, PAI-1 4G/5G mutasyonuna sahip olanlarda bu mutasyonun olmadigi bireylere göre no-reflow riskinin artmis oldugu bildirilmistir (7).

PAI-1 polimorfizminin yani sira t-PA Alu repeat I/D polimorfizminin de tromboz gelisiminde rol oynadigina dair çeliskili veriler mevcuttur. Gong ve ark. (8) tarafindan yapilan metaanalizde PAI-1 4G allelinin ME için risk faktörü oldugu ancak tPA Alu repeat I/D polimorfizmin ME ile iliskili bulunmadigi bildirilmistir.

PAI-1 polimorfizmi ve t-PA Alu repeat I/D polimorfizmi sikligi etnik gruplara ve cinsiyete göre de farklilik göstermektedir. Türk popülasyonunda PAI-1 genotipinin saglikli ve hasta bireyler arasindaki dagilimina iliskin veriler sinirlidir. Önalan ve ark. (9) tarafindan yapilan bir arastirmada PAI-1 4G/4G genotipi sikligi saglikli bireylerde %26, akut ME ile prezante olanlarda %32,7 olarak saptanmis olup 4G/4G polimorfizminin aterosklerotik lezyonu olan olgularda ME gelisimi için risk faktörü oldugu bildirilmistir. Bir baska çalismada elli bes yas alti MI geçiren erkeklerin çocuklarinda PAI-1 seviyesinin yüksek oldugu bildirilmistir (10). Bu tespit diger risk faktörleri ile birlikte 4G allelini tasiyan bireylerin kardiyovasküler yönden primer korumasinda faydali olabilir.

Sonuç

Genç yasta görülen, tekrarlayan veya geleneksel risk faktörleri ile açiklanamayan MI olgularinda, PAI-1 polimorfizmi olasiliginin akilda tutulmasi, trombolitik tedavi uygulanacaksa PAI-1'e dirençli fibrinolitik ajanlarin tercih edilmesi ve genetik inceleme yapilmasi yönünden önemlidir.

Sidebar

Video 1. Selektif sol koroner anjiyografide sol ön inen arterde birinci diyagonal arter sonrasinda stent içi trombüs imaji izlendi

Video 2. Selektif sag koroner anjiyografide, sag koroner arterde proksimalde %70 darliga yol açan trombüslü lezyon saptandi

References

Kaynaklar

1. Isordia-Salas I, Leanos-Miranda A, Sainz IM, Reyes-Maldonado E, Borrayo-Sanchez G. Association of the plasminogen activator inhibitor-1 Gene 4G/5G polymorphism with ST elevation acute myocardial infarction in young patients. Rev Esp Cardiol 2009; 62: 365-72. [CrossRef]

2. Dawson S, Henney A. The status of PAI-1 as a risk factor for arterial and thrombotic disease: a review. Atherosclerosis 1992; 95: 105-17. [CrossRef]

3. Huber K. Plasminogen activator inhibitor type-1 (part two): role for failure of thrombolytic therapy. PAI-1 resistance as a potential benefit for new fibrinolytic agents. J Thromb Thrombolysis 2001; 11: 195-202. [CrossRef]

4. Sayer JW, Gutteridge C, Syndercombe-Court D, Wilkinson P, Timmis AD. Circadian activity of the endogenous fibrinolytic system in stable coronary artery disease: effects of beta-adrenoreceptor blockers and angiotensinconverting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 1998 ;32: 1962-8. [CrossRef]

5. Dawson SJ, Wiman B, Hamsten A, Green F, Humphries S, Henney AM. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhbitor-1 (PAI-1) gene respond differently to interleukin-I HepG2 cells. J Biol Chem 1993; 268: 10739-45.

6. Lima LM, Carvalho MD, Fonseca Neto CP, Garcia JC, Sousa MO. PAI-1 4G/5G polymorphism and plasma levels association in patients with coronary artery disease. Arq Bras Cardiol 2011; 97: 389-462.

7. Özkan B, Çagliyan CE, Elbasan Z, Uysal OK, Kalkan GY, Bozkurt M, et al. PAI-1 4G/5G gene polymorphism is associated with angiographic patency in ST-elevation myocardial infarction patients treated with thrombolytic therapy. Coron Artery Dis 2012; 23: 400-3. [CrossRef]

8. Gong LL, Peng JH, Han FF, Zhu J, Fan LH, Wang YH, et al. Association of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor polymorphism with myocardial infarction: a meta-analysis. Thromb Res 2012; 130: e43-51. [CrossRef]

9. Rallidis LS, Megalou AA, Papageorgakis NH, Trikas AG, Chatzidimitriou GI, Tsitouris GK. Plasminogen activator inhibitor-1 is elevated in the children of men with premature myocardial infarction. Thromb Haemost 1996; 76: 417-21.

10. Önalan O, Balta G, Oto A, Kabakçi G, Tokgözoglu L, Aytemir K, et al. Plasminogen activator inhibitor-1 4G4G genotype is associated with myocardial infarction but not with stable coronary artery disease. J Thromb Thrombolysis 2008; 26: 211-7. [CrossRef]