Orta Siddette Akne Vulgaris Tedavisinde Aralikli Düsük Doz Izotretinoin Tedavisi/Low Dose Intermittent Isotretinoin Therapy in Moderate Acne Vulgaris

Headnote

Özet

Amaç: Bu çalismada orta siddetli akne olgularinda, aralikli düsük doz izotretinoin tedavisinin etkinlik, yan etki, yasam kalitesine etkileri ve nüks görülme sikliginin arastirilmasi amaçlanmistir.

Gereç ve Yöntemler: Eylül 2007-Nisan 2009 tarihleri arasinda akne poliklinigimizde izlenen hastalar retrospektif olarak incelendi. Haftada üç gün 20 mg/gün sabit dozda izotretinoin uygulanan hastalar degerlendirmeye alindi. Olgularin demografik özellikleri ve tedavi bilgileri hasta dosyalarindan edinildi. Olgularin yasi, kilosu, aknenin süresi ve önceki tedavileri, tedavi öncesi ve sonrasi Global Akne Skorlama Sistemi (GASS) temel alinarak yapilan akne derecelendirmesi, ilaç uygulanmasindan kaynaklanan yan etkiler ve tedavi öncesi ve sonrasi bakilan Dermatoloji Yasam Kalite Indeksi (DYKI) skorlari kaydedildi. Tedavi öncesinde ve tedavi sürecindeki aylik takiplerde bakilan tam kan sayimi, karaciger fonksiyon testleri ve lipid profilindeki degisiklikler not edildi.

Bulgular: Çalismaya alinan toplam 35 olgunun %94.3'ünde 1 yillik tedavi sonunda akne global derecelendirmesinde tam yanita ulasildigi tespit edildi. Kismi yanita ulasma orani ise %5.7 olarak bulundu. Olgularda en erken klinik yanitin dördüncü haftadan itibaren basladigi izlendi. DYKI tedavi baslangicinda 7.8 iken tedavi sonunda 1.8'e gerilemisti. Hafif derecede keilit disinda yan etkiye rastlanmadi. Tedavi bitiminden ortalama 17 ay sonraki degerlendirmede, 5 olguda hafif dereceli nüks gözlendi.

Sonuç: Izotretinoinin düsük doz aralikli kullaniminin orta siddetteki akne olgularinda tolere edilebilir ve etkili bir tedavi oldugunu göstermektedir. (Turk J Dermatol 2012; 6: 7-12)

Anahtar kelimeler: Akne vulgaris, izotretinoin

Gelis Tarihi: 12.12.2010 Kabul Tarihi: 26.03.2012

Abstract

Objective: In this study, we aimed to investigate the efficiency and side effects of intermittent low dose isotretinoin therapy in moderate acne.

Materials and Methods: Patients followed up at our acne outpatient clinic between September 2007 and April 2009 were evaluated. Those treated with 20 mg/day isotretinoin three times a week were included in the study. Relevant data were recorded from patient files. We recorded the age and weight of the cases, duration of acne, previous treatments, acne grading based on global acne scoring system, side effects and pretreatment and posttreatment Dermatology Life Quality Index scores. Hemogram, liver function tests, lipid profiles at baseline and monthly follow-ups were noted.

Results: Global acne scoring of complete response rate in 94.3% of 35 patients was achieved after one year of therapy. The partial response rate was 5.7%. The earliest clinical response was observed after four weeks. The Dermatology Life Quality Index was 7.8 at baseline and 1.8 at the end of the treatment. Cheilitis was the only side effect observed. We observed mild degree relapses in 5 cases in the evaluation 17 months after the end of the treatment.

Conclusion: Our results show that low dose intermittent isotretinoin therapy is an effective and tolerable treatment in moderate acne. (Turk J Dermatol 2012; 6: 7-12)

Key words: Acne vulgaris, isotretinoin

Received: 12.12.2010 Accepted: 26.03.2012

Giris

Akne vulgaris, adolesan dönemde sik görülen, derinin pilosebase birimini etkileyen kronik, inflamatuvar bir hastaliktir (1-5). Artmis sebum salgilamasi, anormal foliküler keratinizasyon, mikrobiyal kolonizasyon ve inflamasyonun akne patojenitesinde rol oynadigi düsünülmektedir (6-8).

Izotretinoin sebum üretimini baskilayan ve aknenin olusmasinda rol oynayan patojenik faktörlerin hepsi üzerine etkili olan bir ajandir (9, 10). Izotretinoin baslangiçtan beri siddetli akne vulgaris tedavisinde tercih edilmistir. Klinik uygulamalarda önerilen; toplam 120-150 mg/kg'lik doza ulasmak üzere 4-12 aylik süre içerisinde, 0.5-1 mg/kg/gün uygulanmasidir (11-15). Klinik deneyimlerin artmasiyla birlikte izotretinoin klasik tedavilere dirençli hafif ve orta siddetli akne hastalarinda da kullanima girmistir. Uzun dönemde antibiyotik tedavisi ile yanitsizligin hastalarda skar gelisimine yol açmasi, bu olgularda da izotretinoine erkenden baslanmasini gündeme getirmistir. Bununla birlikte çalismalarda aralikli tedavinin dozu ve uygulama semasi konusunda ortak bir yaklasim yoktur.

Biz de bu çalismada, hafif ve orta siddetli akne hastalarinda aralikli düsük doz izotretinoin kullaniminin etkinligini, yan etkilerini, yasam kalitesine etkilerini ve nüks oranini incelemeyi amaçladik.

Hastalar ve Yöntem

Uludag Üniversitesi Deri ve Zührevi Hastaliklari akne polikliniginde Eylül 2007-Nisan 2009 tarihleri arasinda takip edilen hastalarin dosyalari retrospektif olarak incelendi. Çalisma öncesinde etik kurulu onayi alinarak, hastalar arasindan haftada 3 gün (Pazartesi, Çarsamba, Cuma) 20 mg/ gün sabit dozda izotretinoin uygulanmis olanlara ait demografik özellikler ve tedaviye ait bilgiler hasta dosyalarindan kayit edildi. Bir yil boyunca düzenli kontrole gelen, tedavi sonrasi tek basina topikal tretinoin ile devam edilen ve takiplerine en az 6 ay boyunca devam eden hastalar çalismaya dahil edildi. Eslik eden endokrin patolojisi olanlar ve öncesinde sistemik akne tedavisi almis olanlar çalisma disi birakildi.

Aralikli düsük doz izotretinoin tedavisi verilen olgular, topikal tedavilere yanitsiz, sik nüks eden ve skar birakma egilimindeki, global akne skoru 19-30 arasinda olan orta siddetli akne hastalarindan olusuyordu. Olgularin takibinde rutin olarak Tablo 1'de hesaplamasi gösterilen GASS kullanilmisti (16).

Olgularin yasi, kilosu, aknenin süresi ve önceki topikal tedavileri, tedavi öncesi ve sonrasi GASS temel alinarak yapilan akne derecelendirmesi, ilaç uygulanmasindan kaynaklanan yan etkiler ve tedavi öncesi ve sonrasi bakilan DYKI skorlari kayit edildi (17-19).

Tedavi baslamadan önce ve tedavi sürecindeki takipler esnasinda bakilan tam kan sayimi, karaciger fonksiyon testleri (AST, ALT, direkt ve total bilirubin) ve lipid profili (total kolesterol, LDL, HDL, trigliserid) not edildi. Global akne skorunun sifir (0) olarak kayit edildigi vizit tarihi tedaviye tam yanit zamani olarak kabul edildi. Ilk 6 ay içerisinde dosyalarindan bilgi elde edilen olgular, ortalama 17 ay sonrasinda kontrollerine çagrilarak nüks açisindan tekrar degerlendirildi.

Bulgular

Çalismaya dahil edilme kriterlerini dolduran 35 olgunun 15'i (%42.9) erkek, 20'si (%57.1) kadindi. Yaslari 17 ile 35 arasinda (ortalama yas: 21.09±3.11) degisiyordu. Olgularin ortalama kilosu 58.96 kg idi. Global akne skorlari ortalamasi tedavinin baslangicinda 24.69'du. Akne lezyonlarinin yerlesimine bakildiginda 23 (%66) olguda lezyonlar yüzde, 4'ünde (%11) yüz ve sirtta, 8'inde (%23) de yüz, gögüs ve sirt bölgesinde bulunuyordu. Olgularin tümünde tek basina topikal retinoid, topikal benzoil peroksit ve antibiyotik kombinasyonu ve topikal retinoid ve antibiyotik kombinasyonu kullanimi öyküsü vardi. Hastalarin aldigi ortalama izotretinoin dozu 0.3 mg/kg'di. Olgularda en erken klinik yanit dördüncü haftadan itibaren görülmeye baslandi. Otuz (%85.7) olguda global akne skorunda yaklasik %40 azalma (ortalama skor 9.76) ile belirgin yanitin ikinci ayin sonunda oldugu, tam doz almis olmalarina ragmen 5 hastanin klinik bulgularinda ikinci ayin sonunda herhangi bir iyilesme olmadigi, dört ayin sonunda ise tüm olgularda akne dereceleri ve inflamatuvar lezyonlarin belirgin bir sekilde azaldigi görüldü. Tedavi bitiminde tam yanitin 33 (%94.3) olguda, kismi yanitin ise 2 (%5.7) olguda oldugu görüldü. Global akne skoru sifir (0)'a inmesi ve tüm lezyonlarin kaybolmasi tam yanit olarak degerlendirildi.

Aralikli izotretinoin tedavisi alan tüm olgularda, hafif keilit disinda bildirilen bir yan etki yoktu ve takipte laboratuvar degerlerinde patoloji izlenmedigi görüldü. DYKI (17-19) skorlarinin ortalama 7.8'den 1.8'e geriledigi hesaplandi. Çalisma sonucunda cinsiyete ve yasa göre hastalarin iyilesme sürelerinde ve seviyelerinde farkliliklar olmadigi gözlendi.

Tedavi sonunda kismi yaniti olan iki olguda, global akne skorlari sirasiyla; 24'ten 8'e ve 20'den 4'e geriledigi görüldü. Alti aylik izlemde 4 olguda nüks vardi. Bu olgulardan ikisi 1 yillik tedavi sonrasinda kismi yaniti olan olgulardi. Kismi yanit elde edilen iki olgunun da skarlara egilimi nedeniyle, standart doz izotretinoin tedavisi ile 120 mg/kg'lik dozu tamamlamak gerekti. Diger iki olguda topikal tretinoin ile devam edilerek 3 ay sonrasinda tam yanit elde edildi.

Olgularda tedavi bitiminden bugüne kadar geçen süre, en uzun 19 ay, en kisa süreli 12 ay olmak üzere ortalama 17 ay olarak hesaplandi. Tüm olgular Nisan 2010'da kontrollerine çagrilarak tekrar degerlendirildi. Tedavinin bitiminden bugüne; 5 olguda (%14.3) hafif dereceli nüks gözlendi. Nüks olan olgular, yaslari 18 ile 25 arasinda (ortalama yas 22.40±1.48) olan 5 olguydu. Global akne skorlari ortalama 2.71 olarak hesaplandi. Nüks standart doz izotretinoin tedavisini gerektirecek düzeyde degildi.

Demografik bilgiler ve sonuçlar Tablo 2 ve 3'de özetlenmistir.

Tartisma

"Food and Drug Administration" (FDA) tarafindan 1982 yilinda akne tedavisinde onay alan izotretinoin, akne patogenezinde rol oynayan dört faktöre karsi da etkili olan ve uzun süreli remisyon saglayan tek ilaçtir (20, 21). Özellikle skar birakma potansiyeli olan siddetli akne formlarinda veya diger tedavilere cevap vermeyen ve skar birakabilecek orta siddette akne formlarinda etkili bir seçimdir. En sik uygulanan doz rejimi 0.5-1 mg/kg/gün, ortalama 20-24 hafta süre ile kullanilmasidir (22, 23). Bu tedavi rejimi ile siddetli aknede sekizinci haftada cevap alinir ve belirgin düzelme 20. haftanin sonlarinda gözlenir (24).

Hafif siddetli akne tedavisinde topikal antibiyotik ve retinoidler ilk tercih iken, orta siddetli aknede sistemik antibiyotik ve anti-androjenik ajanlar kullanilir (25, 26). Bununla birlikte antibiyotiklerin uzun süreli kullanimi akne hastalarinda bakteriyel dirence sebep olmaktadir. Oral izotretinoin tedavisi ile dirençli bakteri sayisinda azalma meydana gelmektedir. Propionibacterium acnes'e dogrudan etkisi olmamasina ragmen sebum üretiminin indirgenmesi, P. acnes sayisinda dogrudan bir azalisa ve foliküler mikro düzeylerde degisimlerin yanisira antiinflamatuvar etkilere neden olur (27, 28). Bir aylik izotretinoin tedavisini takiben, sebum salgilama orani %90 oraninda azalmaktadir. Sebostatik aktivite doza baglidir. Tedavi bir kere durduruldugunda sebum içerigi normale döner, fakat sebum miktari bazal degerin yaklasik %40'inda kalir (29, 30). Ayni zamanda keratinosit olgunlasmasini ve yapismasini degistirirerek komedon olusumunu azaltir (31).

Siddetli nodüler akne tedavisinde kullanilmaya baslanan oral izotretinoin, günümüzde özellikle psikolojik rahatsizlik ve skar kalmasina yol açabilecek hafif ve orta siddetli aknelere, antibiyotik tedavilerinin yerine uygulanmaya baslamistir (32-35). Izotretinoin ile elde edilen etkili tedavi sonucunda, akne hastalarinin yasam kalitelerinde artis saglanabilmektedir (34, 35). Yaptigimiz çalismada da intermittant izotretinoin tedavisi ile Dermatoloji Yasam Kalitesi Indeksi skorlarinin tedavi öncesinde ortalama 7.8 iken, tedavi sonunda 1.8'e geriledigi görülmüstür.

Özellikle hafif ve orta siddetli akne hastalarinda izotretinoin kullanimina dair yan etki insidansini ve tedavi maliyetini düsürmeyi de amaçlayan farkli uygulamalar yapilmaktadir. Bu uygulamalari içeren çalismalarda izotretinoin her ay 1 hafta kullanimi veya düsük ve sabit dozda kullanimi gibi farkli tedavi protokollerinde basarili sonuçlar elde edilmistir (Tablo 4). Tabloda yer alan çalismalar incelenmis, bizim çalismamizla farkli uygulama sekilleri etkinlik açisindan karsilastirilmis ve tartisilmistir.

Kaymak ve ark. (36) 100 olguda oral izotretinoini 0.5-1 mg/kg/gün dozunda ve total doz 100 mg/kg olacak sekilde uygulamislar, %91 tam düzelme, %9 kismi düzelme gözlemlemislerdir. Kaymak ve ark. (37) bir baska çalismalarinda ise izotretinoini 60 hastada 0.5-0.75 mg/kg/gün dozunda her dört haftada bir hafta, alti ay boyunca uygulamislardir. Hastalarin %68.3'ü tedaviyi tamamlamis ve tamamlayan grupta %82.9 tam düzelme, %17.1 kismi düzelme izlenmis ve gözlenen yan etkiler de tedaviyi kesmeyi gerektirecek düzeyde olmamistir.

Akman ve ark. (38) çalismalarinda 66 olguyu üç gruba ayirarak birinci gruba her ayin ilk 10 günü, ikinci gruba ilk ay her gün, sonraki bes ay süresince her ayin ilk 10 günü, üçüncü gruba ise her gün 0.5 mg/kg/gün izotretinoini alti ay boyunca uygulamislar ve üçüncü grupta daha fazla olmak üzere her üç grupta da en sik mukokutanöz yan etkilere rastlamislardir. Aralikli izotretinoin tedavisinin klasik dozajdaki tedavi kadar etkili oldugu, 12 aylik takipte akne skarlarindaki düsüsün klasik dozajda tedavi alan grupta daha fazla oldugu, sadece grup 1'de yer alan %14 hastada nüks görüldügü ve grup 1 ve 2'de grup 3'e göre yan etkilerin daha düsük insidans ve siddette oldugu bildirilmistir.

Seukeran ve ark. (39) izotretinoin tedavisini geriatrik aknesi olan 10 hastadan 9'una 0.25 mg/kg/gün, 1 hastaya da 1 mg/kg/gün dozunda 6 ay süresince uygulamistir ve %90 tam iyilesme saglamislardir. Otuz alti aylik izlemde de yalnizca 1 hastada nüks görüldügü belirtilmistir.

Goulden, klasik tedaviye dirençli 25 yas üzeri hafif veya orta siddetli aknesi olan 80 hastada düsük doz izotretinoini 6 ay boyunca 0.5 mg/kg/gün dozda kullanmistir. Tedavi rejimi toplam 6 ay süresince 4 haftada 1 hafta boyunca 0.5 mg/kg/gün doz seklindeydi düzenlenmis ve 75 hasta çalismayi tamamlamistir. Yan etki olarak da hafif keylit disinda tedavi çok iyi tolere edilmistir. Bu tedavi sonunda 68 hastada (%88) akne sorunu çözümlenmis ve total akne derecesi ve lezyon sayisi belirgin bir sekilde azalmistir (p<0.0001). Düsük doz izotretinoinin aralikli uygulamasinin, total akne derecesi 1'den, inflamatuvar lezyon sayisi 20'den az olan hastalarda diger uygulamalara göre daha az yan etkisinin oldugu tespit edilmistir (40).

Palmer ve ark. (41), standart dozla uygulanan izotretinoin tedavisinin kesilmesinin sonrasinda nüks görülen hastalarda haftada 1 ya da 2 gün, düsük doz izotretinoin uygulamasinin etkilerini arastirmistir. Orta siddetli aknesi olan yetiskin 8 hastada, tedavilerinin kesilmesinin ardindan tek- rarlama yasadiklari için haftada 1 ya da 2 kez 20 mg/gün doz izotretinoin uygulamasi yapmis ve tedavi kesildikten sonra herhangi bir kötülesme görmemistir. Hastaligin tekrar etmemesinin hastalarda pozitif psikolojik etkileri oldugu gözlenmistir.

Amichai, standart doz izotretinoin tedavisinden sonra 6 ay ile 2 sene içerisinde kötülesme görülen 23-42 yaslari arasindaki 12 kadin hastaya ayni sekilde haftada bir gün 20 mg izotretinoin tedavisini 3 yil boyunca uygulamistir. Hastalarin tümü tedaviyi tamamlamis ve tam yanit orani %92 olarak bulunmus ve bu hastalarda hemen hemen hiç bir yan etki olusmamistir (42). Amichai ve ark. (43) baska bir çalismalarinda orta siddetli papülopüstüler aknesi olan 638 hasta, 6 ay boyunca 20 mg/gün izotretinoin ile tedavi edilmistir. Hastalar 12-20 yas arasi ve 21-35 yas arasi olmak üzere iki gruba ayrilmisti. Yirmi yastan küçüklerde %94.8 tam yanit, 20 yastan büyüklerde %92.6 tam yanit elde edilmis, 4 yillik takipte ise 20 (%3.9) hastada nüks saptanmis. Yan etki olarak tüm hastalarda hafif keilit ve kserozis görülürken 20 yas üzeri grupta karaciger enzim yüksekligi ve hafif geçici olarak lipid düzeylerinde artis olmustur.

Yapilan bu örnek çalismalara benzer sekilde, biz de çalismamizda, haftada 3 gün 20 mg/gün sabit doz seklinde izotretinoin tedavisi verilen 35 orta siddetteki akneli olguda, 1 yillik tedavi sonunda %94.3 tam yanit ve %5.7 kismi yanit elde ettik. 30 olguda global akne skorunda yaklasik %40 azalma ile belirgin yanitin ikinci ayin sonunda oldugu görülmüs ve bu etki siddetli akne olgularinda standart doz ile elde edilen etkiye yakin bulunmustur. Alti aylik izlemde nüks 4 olguda görüldü ve bunlardan 2 olguya skar gelisimine egilimi nedeniyle standart doz izotretinoin verilmesi gerekti. Tedavinin bitiminden ortalama 17 ay sonra 5 (%14.3) olguda hafif dereceli (global akne skoru ortalama: 2.71) nüks gözlendi.

Yan etkileri azaltmak ve etkin bir tedavi saglamak amaciyla birbirinden farkli olarak uygulanan tedavi protokollerinde, yan etkilerin gözardi edilebilecek seviyede oldugu görülmüstür. Çalismamizda da, aralikli düsük doz izotretinoin uygulamasi hafif keilit yan etkisi ile kolay tolere edilmistir.

Haftada 3 gün 20 mg düsük doz uygulamasi, izotretinoinin her ay 1 hafta-10 gün aralikli kullanimi ve 20 mg/gün veya 0.5 mg/kg/gün gibi günlük düsük doz uygulanan farkli tedavi protokolleri ile karsilastirildiginda, olgulardaki tam yanit orani, literatür verilerindeki günlük düsük doz uygulamalarina yakin oranda ve ayda 1 hafta-10 gün uygulamalarina göre de kismen daha yüksek olarak saptanmistir.

Sonuç

Siddetli nodülokistik aknede klasik dozlarda ve ideal kümülatif doza ulasan izotretinoin kullanimi herkes tarafindan kabul görmüs ve kanitlanmis bir endikasyondur. Klasik tedavilere yanitsiz, sik nüks eden, psikososyal etkilenimi olan ve skar birakmaya egilimli orta siddetli akne olgularinda, izotretinoinin aralikli veya düsük dozda kullanilmasi ile kümülatif dozlara ulasmadan da etkin sonuçlar alinabildigi, iyilik süresinin daha uzun oldugu, böylelikle çok sik oral antibiyotik kullanmak durumunda kalinmayacagi söylenebilir. Ayrica olgularimizin tedaviye uyumlarindan, bu yöntemin hastalarin kullanimi açisindan da daha konforlu oldugu ve hasta uyumunu arttirdigi gözlenmistir. Standart doz izotretinoin uygulamasinda oldugu gibi relapslarin önlenmesi için topikal retinoik asit seçeneklerinden biri ile devam edilmelidir.

Sonuç olarak; klasik tedavilere yanitsiz, sik nüks eden ve skar birakmaya egilimli hafif ya da orta siddetteki akne hastalarinda aralikli izotretinoin tedavisinin etkili ve güvenilir oldugu, standart tedaviye göre daha iyi tolere edildigi tespit edilmistir. Dogru hasta seçimi ile risksiz ve etkin bir tedavi saglanabilecegi unutulmamalidir.

Çikar Çatismasi

Yazarlar herhangi bir çikar çatismasi bildirmemislerdir.

References

Kaynaklar

1. Savaskan H, Acar MA, Memisoglu HR. Yag Bezi Hastaliklari. Editörler: Yalçin Tüzün, Agop Kotogyan, Ertugrul Hasbi Aydemir, Orhan Baransu. Dermatoloji. Ikinci Baski. Istanbul: Nobel Tip Kitabevleri 1994:483-94.

2. Odom RB, James WD, Berger TG. Acne. In: Odom RB, James WD, Berger TG, eds. Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology. 9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2000. p.284-306.

3. Tolman EL. Acne and Acneiform Dermatoses. In: Moschella SL, Hurley HJ, eds. Dermatology. 3th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1992. p.1477-92.

4. Strauss JS, Thibautat DM. Diseases of the sebaceous glands. In: Freedberg I, Eisen AZ, WolffK, Austen KP, Goldsmith LA, Katz SI, Fitzpatrick JB, eds Dermatology in General Medicine, 5th ed. New York: McGraw-Hill, 1999. p. 769-84.

5. Dreno B, Poli F. Epidemiology of acne. Dermatology 2003;206:7-10. [CrossRef]

6. Layton AM. A review on the treatment of acne vulgaris. J Clin Pract 2006;60:64-72. [CrossRef]

7. Layton AM, Knaggs H, Taylor J, Cunliffe WJ. Isotretinoin for acne vulgaris - 10 years later: a safe and successful treatment. Br J Dermatol 1993;129:292-6. [CrossRef]

8. Layton AM, Cunliffe WJ. Guidelines for optimal use of isotretinoin in acne. J Am Acad Dermatol 1992;27:2-7. [CrossRef]

9. Layton AM, Stainforth JM, Cunlife WJ. Ten years experience of oral isotretinoin for the treatment of acne vulgaris. J Dermatol Treat 1993;29:2-5. [CrossRef]

10. Geissler SE, Michelsen S, Plewig G. Very low dose isotretinoin is effective in controlling seborrhea. J Dtsch Dermatol Ges 2003;1:952-8. [CrossRef]

11. Cunliffe WJ, van de Kerkhof PC, Caputo R, Cavicchini S, Cooper A, Fyrond OL, et al. Roaccutane treatment guidelines; results of an international survey. Dermatology 1997;194:351-7. [CrossRef]

12. Goulden V, Layton AM, Cunliffe WJ. Current indications for isotretinoin as a treatment for acne vulgaris. Dermatology 1995;190:284-7. [CrossRef]

13. Ellis CN, Krach KJ. Uses and complications of isotretinoin therapy. J Am Acad Dermatol 2001;45:150-7. [CrossRef]

14. Goodman G. Managing acne vulgaris effectively. Aust Fam Physician 2006;35:705-9.

15. Sinclair W, Jordaan HF. Acne guideline 2005 update. S Afr Med J 2005;95:881-92.

16. Doshi A, Zaheer A, Stiller MJ. A comparison of current acne grading systems and proposal of a novel system. Int J Dermatol 1997;36:416-8. [CrossRef]

17. Öztürkcan S, Türel Ermertcan A, Eser E, Sahin MT. Cross validation of the Turkish version of dermatology life quality index. Int J Dermatol 2006;45:1300-7. [CrossRef]

18. Finlay AY, Khan GK. Dermatology Life Quality Index (DLQI)-a simple practical measure for routine clinical use. Clin Exp Dermatol 1994;19:210-6. [CrossRef]

19. Aciöz E, Gökdemir G, Köslü. A. Dermatolojide yasam kalitesi. Türkderm 2003;37:16-23.

20. Amichai B, Grunwald MH. Isotretinoin in Dermatology. J Dermatol 2000;11:219-40.

21. Goldsmith LA, Bolognia JL, Callen JP, Chen SC, Feldman SR, Lim HW, et al. American Academy of Dermatology Counsensus conference on the safe and optimal use of isotretinoin. Summary and recommendations. J Am Acad Dermatol 2004;50:900-6. [CrossRef]

22. Cooper AJ. Treatment of acne with isotretinoin: recommendations based Australian experience. Australian J Dermatol 2003;44:97-105. [CrossRef]

23. Erdem T, Karakuzu A, Ozdemir S, Akdeniz N, Sahan F, Atasoy M. Isotretinoin for nodular and nodulocystic acne. T Klin J Dermatol 1999;9:75-8.

24. Zane LT, Leyden WA, Marqueling AL, Manos MM. A population based analysis of laboratory abnormalities during isotretinoin therapy for acne vulgaris. Arc Dermatol 2006;142:1016-22. [CrossRef]

25. Kuenzli S, Saurat JH. Retinoids. In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP eds. Dermatology. 1st ed. Edinburg: Mosby; 2003. p. 1997-8.

26. Feldman S, Careccia RE, Barham KL, Hancox J. Diagnosis and treatment of acne. Am Fam Physician 2004;69:2123-30.

27. Thielitz A, Krautheim A, Gollnick H. Update in retinoid therapy of acne. Dermatol Ther 2006;19:272-9. [CrossRef]

28. Hirsch RJ, Shalita AR. Isotretinoin dosing: past, present and future trends. Semin Cutan Med Surg 2001;20:162-5. [CrossRef]

29. Orfanos CE, Zouboulis CC. Oral retinoids in the treatment of seborrhoea and acne. Dermatology 1998;196:140-7. [CrossRef]

30. Shalita A. The integral role of topical and oral retinoids in early treatment of acne. J Eur Acad Dermatol Venereol 2001;15:43-9. [CrossRef]

31. White GM. Acne therapy. Dis Mon 1999;45:301-30. [CrossRef]

32. Leyden JJ, McGinley KJ, Foglia AN. Qualitative and quantitative changes in cutaneous bacteria associated with systemic isotretinoin therapy for acne conglobata. J Invest Dermatol 1986;86:390-3. [CrossRef]

33. Gupta MA, Gupta AK. Depression and suicidal ideation in dermatology patients with acne, alopecia areata, atopic dermatitis and psoriasis. Br J Dermatol 1998;139:846-50. [CrossRef]

34. Kellet SC, Gawkodger DJ. The psychological and emotional impact of acne and the effect of treatment with isotretinoin. Br J Dermatol 1999;140:273-82. [CrossRef]

35. Aktan S, Ozmen E, Sanli B. Anxiety, depression and nature of acne vulgaris in adolescents. Int J Dermatol 2000;39:354-7. [CrossRef]

36. Kaymak Y, Ilter N. The effectiveness of intermittent isotretinoin treatment in mild or moderate acne. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006;20:1256-60. [CrossRef]

37. Kaymak Y, Ilter N. The results and side effects of systemic isotretinoin treatment in 100 patients with acne vulgaris. Dermatol Nurs 2006;18:576-80.

38. Akman A, Durusoy C, Senturk M, Koc CK, Soyturk D, Alpsoy E. Treatment of acne with intermittant and conventional isotretinoin: a randomized, controlled multicenter study. Arch Dermatol Res 2007;299:467-73. [CrossRef]

39. Seukeran DC, Cunliffe WJ. Acne vulgaris in the elderly; the response to low-dose isotretinoin. Br J Dermatol 1998;139:99-101. [CrossRef]

40. Goulden V, Clark SM, Mcgeown C, Cunliffe WJ. Treatment of acne with intermittent isotretinoin. Br J Dermatol 1997;137:106-8. [CrossRef]

41. Palmer RA, Sidhu S, Goodwin PG. 'Microdose' isotretinoin. Br J Dermatol 2000;143:205-6. [CrossRef]

42. Amichai B. Long-term minidoses of isotretinoin in the treatment of relapsing acne. J Dermatol 2003;30:572.

43. Amichai B, Shemer A, Grunwald MH. Low-dose isotretinoin in the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2006;54:644-6. [CrossRef]