Melatonin: Genel Özellikleri ve Psikiyatrik Bozukluklardaki Rolü/Melatonin: General Features and its Role in Psychiatric Disorders

Headnote

ÖZET

Melatonin hormonu, son yillarda tüm dünyada gittikçe artan bir ilgiyle araçti- rilmaktadir. Ana görevi vücudun biyolojik saatini koruyup ritmini ayarlamak olan melatonin, vücudun birçok biyolojik ve fizyolojik sûreçlerinde yer alir. Hücrelerin yenilenmesi, bagiçiklik siteminin gûçlenmesi, uyku ritminin ve vücut lsisinin düzenlenmesi diger önemli görevleri arasindadir. Lipofilik özel- ligi nedeniyle bilinen en gûçlû antioksidandir. Bu özelligi sayesinde tüm vücut alanlarina ulaçabilmekte ve kan-beyin bariyerini geçebilmektedir. Uyku prob- lemi olan kiçilerde melatoninin düjük düzeyde bulunmasi, ilaç olarak kulla- nimini aida getirmektedir. Yapilan uygulamalarin ardindan melatoninin uyku total süresini degiçtirmeden uyku kalitesini artirdigi belirlenmiçtir. Ancak yaygin araçtirilmasina ragmen melatoninin içlevleri halen tamamiyla bilinme- mektedir. Bu nedenle melatonin ile ilgili mevcut bilgilerin gözden geçirilmesi, bu alan da araçtirma yapanlara rehberlik edecektir.

Anahtar Sözcükler: Melatonin, uyku, biyolojik saat, antioksidan.

ABSTRACT

In recent years, there is a growing interest in melatonin all over the world. The main task of protecting the body's biological clock, which set the rhythm of melatonin, involves many biological and physiological processes of the body. Cell renewal, strengthening of the immune system and body tempera- ture regulation are other tasks of melatonin. Melatonin, with its lipophilic property, is the most powerful antioxidant as it can reach all body areas and can easily pass the blood-brain barrier. The fact that individuals with low levels of melatonin have sleep problems lead to the consideration of melatonin as a therapeutic medicine in this field. The detailed researches have shown that melatonin can improve sleep quality without changing the total duration of sleep. Nevertheless, despite high number of researches done, the functions of melatonin have not yet fully understood. Therefore, review of the available information related to melatonin will be guide for researchers in the field.

Keywords: Melatonin, sleep, biological clock, antioxidant.

N-asetil 5-metoksi triptamin olarak da bilinen melatonin hormonu özellikle gece saatlerde epifiz bezi (pineal gland) tarafindan salgila- mr.[l] Melatonin dogal bir nörotransmitterdir. Vücutta birçok biyolojik ve fizyolojik düzenlemelerde görev alir. Insan biyoritimi (sirkadiyen ritim) üzerine etkili bir hormondur. Ana görevi vücudun biyolojik saatini koruyup ritmini ayarlamaktir. Hücrelerin yenilenmesine ve bagiçiklik sistemi- ne katkisi iyi bilinen diger içlevleridir. [ 1 -3]

Melatonin, ilk kez 1958 yilinda pineal bez kaynakli bir molekülün kurba- ganin koyu renkli derisinin rengini açmasi ve amfibiya derisinin pigment hücrelerindeki melatonin granüllerinin aglütine etmesiyle tammlanmiçtir. Ancak memelilerde pigment üzerine etkisinin olmadigi anlaçilmiçtir. [4]

Melatonin hormonunun salgilanmasi pinealosit hücrelerinin îçiga duyarli olmasina baglidir. Bu duyarlilik sayesinde îçikla ortaya çikan engellenme, karanlikta ortadan kalkar ve melanositlerin melatonin salgilamasi tekrar artar. Özellikle gece saat 23:00-05:00 siralarinda melatonin salgilanmasi zirve yapar ve kandaki konsantrasyonu 3-10 kat artar. [5] Melatonin salimmi özel bir sirkadiyen ritime sahip tir. Akçam 21.00-22.00 saatlerinde artmaya baçlar, 02.00-04.00 saatlerinde en üst seviyeye ulaçir. Sabah 05.00-07.00'de azalmaya baçlar ve 07.00'den sonra bazal seviyelere dûçer. Melatoninin kan konsantras- yonu gündüz saatlerinde yaklaçik 0-20 pg/dl düzeylerinde iken, gece saatle- rinde 50-200 pg/dl düzeylerine yükselir. Gece boyunca ortalama 30 mg mela- tonin sentezlenir.[l,5-6]

Melatonin triptofandan sentezlenen bir indol bileçigidir. Metabolizmasi karaciger tarafindan gerçekleçtirilir. Metabolize olan melatonin 6-hidroksi- mel'e dönüjtürülür ve 6-sulfatoksi-mel idrarla yoluyla atilan temel bileçendir. Bu idrar bileçeni özellikle çocuklarda epifiz bezi içlevlerinin degerlendirilme- sinde kullanilmaktadir.[7] Melatonin sentezi sadece pineal bez ile sinirli degil- dir. Pineal bez kan dolaçimindaki melatonin miktanmn yaklaçik %80'ini sentezler.[8] Melatoninin sentezinde görev aldigi bilinen hidroksiindol-O- metiltransferaz (HIOMT) enziminin pineal bez diçindaki organlarda bulun- masi, melatonin sentezinin pineal bez diçinda da gerçekleçtigini dûçûndûr- mûçtûr. Ratlarda yapilan bir çaliçmada, Harder bezinin melatonin salgiladigi ve bu salgilanmamn yaça ve gece-gündüz periyoduna bagli olarak degiçtigi saptanmiçtir. Harder bezi diçinda, lakrimal bez, retina, eritrositler, trombosider ve gastrointestinal sistemdeki bazi hücrelerin de melatonin sen- tezledigi bildirilmiçtir. Ancak bu sentezlenen miktarin kan dolaçimindaki melatonin düzeyine katkisi çok kûçûktûr.[8-l 1]

Melatonin hormonu, tüm dünyada araçtirmacilarin ilgi odagi olmaya de- vam etmektedir. Melatoninin viicutta birçok biyolojik ve fizyolojik sûreçte yer aldigi dikkati çekmektedir. Kanserden dogum kontrolüne, kuwetli antioksi- dan etkisinden antidepresan etkisine birçok tip disiplinini ilgilendiren mela- tonin haklanda günümüzde hala sinirli bilgiye sahibiz. Bu derleme yazisinda melatoninin haklandaki bilgilerimize son çaliçmalar îçiginda genel bir balaç yapilacaktir.

Melatonin Metabolizmasi

Melatonin sentezinde öncü madde olan triptofan, pineal bez tarafindan plaz- madan alinir. Triptofan esansiyel bir aminoasittir ve zorunlu olarak besinlerle diçandan alinmasi gerekmektedir. Pinealositlerde triptofan, triptofan hidroksilaz ile öncelikle 5-hidroksitriptofan'a hidroksillenmektedir. Burada görev alan triptofan hidroksilaz enzimi nörotransmitter olarak bilinen serotonin üretim yolaginin ilk enzimidir ve yolagin hiz lasitlayici basamagim oluçturmaktadir. Triptofan hidroksilaz enzimi, tetrahidrobiopterin (BH4) ve 02'yi kofaktör olarak kullamr. Yine buradaki reaksiyonda B6 vitamini koenzim olarak görev yapmaktadir.[12] Bu reaksiyon pinealositler diçinda sinir sistemi ve karacigerde de oluçur.[13] Oluçan 5-hidroksitriptofan, nörotransmittter olan serotonin ve melatonin sentezi için dogal olarak ortaya çikan bir ara metabolittir. 5-hidroksitriptofan kan-beyin bariyerini kolayca geçebilir. [14] Açiri miktardaki triptofamn B6 vitamini ile birlikte verildiginde metabolize edilerek vücuttan atildigi dü§ünülmektedir.[15,l6] 5- hidroksitriptofan, L-aminoasid dekarboksilaz enzimi araciligiyla karboksil grubunu kaybederek 5-hidroksitriptamin'e (serotonin) dönüjür. 5- hidrositriptamin kan-beyin bariyerini geçemez. Serotonin daha sonra N-asetil transferaz (NAT) enzimi araciligi ile asetillenerek N-asetilserotonin'e dönüjür. N-asetilserotonin ise HIOMT ile melatonine dönüjür (§ekil-l). Gece saatle- rinde serotonin miktarimn azalmasi melatonin sentezinin artmasindan yani serotoninin melatonine dönüjtürülmesinden kaynaklanmaktadir.[8,11,17-21]

Hayvan deneylerinde NAT enzimi aktivitesinin ve dolayisiyla melatoninin kan düzeyinin karanlikta zirve yaptigi gôsterilmiçtir. Bu periyod, pineal bezde norepinefrinin dönüjümünün ve bezi innerve eden sempatik sinir liflerinden kaynaklanan spontan aktivitenin tepe yaptigi saatlere rastlamaktadir. Içiga maruz kalindiginda ise bu sempatik aktivite baskilamrken NAT enzimi aktivi- tesi ve melatonin kan seviyesi hizla azalmaktadir. [22]

Melatonin Sentezini Etkileyen Faktörler

Melatoninin sentezi ve salinmasim etkileyen birçok faktör vardir. Bu faktör- lerden en önemlisi îçiktir. Yani ortamin aydinlik veya karanlik olmasi, diger bir ifade ile gece ve gündüz durumu melatonin sentez ve salinmasinda ana unsurdur. Buradaki mekanizma fotonöroendokrin kontrol olarak tammlan- miçtir. Bu mekanizma sayesinde melatonin sirkadiyen ritim göstermekte- dir. [ 1,2] Kisaca, melatonin sentez ve salimmi karanlikta artmakta, aydinlikta îçik ile birlikte baskilanmaktadir.[l,22]

Melatonin sentezinin baskilanmasinda anahtar unsur îçiktir. Içik, retina- daki fotoreseptörler araciligiyla retinohipotalamik yolla önce suprakiyazmatik nükleusa (SCN) ve sonra paraventriküler nükleusa iletilir. Paraventrikiiler nükleustaki sinirler araciligiyla çikan impuis, medulla spinalisin intermediolateral kolonundan geçerek bir sempatik ganglion olan siiperior servikal gangliona ulaçir.[ll] Daha sonra siiperior servikal gangliondan çikan postganglionik sinirler araciligiyla koronarian sinirler ile pineal beze ulaçir (Çekil 2). Bu süperior servikal gangliondan çikan sinyallerin pinealositleri uyarici etkisi karanlikta artarken, aydinlikta azalmaktadir.[l 1]

Pineal bezdeki en önemli nörotransmitter norepinefrindir. Norepinefrin, pinealosit membramndaki postganglionik reseptörlere (ßl ve al adrenerjik reseptörler) baglanarak içlev gösterir. ßl reseptörlerinin uyarilmasiyla melato- nin sentezinin yaklaçik %85'i, al reseptörlerinin uyarilmasiyla sentezin yakla- çik %15'i gerçekleçir.[2,17] Karanlik uyansi pineal beze ulaçinca, norepinefrin hormonu pinealosit membraninda bulunan adrenerjik reseptörlere baglanir. Böylece bir reaksiyonlar serisi baçlar. Pinealosit hücre membranlarinda adenil siklaz aktivasyonu gerçekleçir. Bu da hücre içindeki c-AMP ve NAT enzimi- nin artiçina neden olur. Sonuçta melatonin sentez ve salimmi artar. [1,17,18] Uretilen bu melatonin depolanamaz. Amfoterik bir bileçik oldugundan hem lipofilik hem de hidrofilik özellige sahiptir. Dolayisiyla beyin omurilik sivisi (BOS) dahil olmak iizere kana ve tüm vücut sivilanna hizli bir çekilde dagil- maktadir. Bu özelliginden dolayi pineal bezde oluçan melatonin miktariyla ve plazma melatonin düzeyleri arasinda gûçlû bir korelasyondan söz edilebilir. [2]

Melatonin düzeyleri isi, gel-git ve ß-blokör ilaçlar gibi birçok faktörden et- kilenebilmektedir. ß-blokör ilaçlann, ? 1-adrenerjik reseptörler araciligi ile melatonin sentez ve salimmim azalttigi düjünülmektedir. Ayrica ß-blokörlerin nokturnal melatonin seviyelerini azaltarak, oral melatonin kullanimi ile önle- nebilecegi söylenen uyku düzensizliklerine neden olabilecegi bildirilmekte- dir. [1,18,22,24]

Beyin içlevlerinin sürdürülmesinde melatoninin oldukça önemli rolü var- dir. Pineal bezin ve melatoninin beyindeki kan dolaçimi üzerinde de etkili oldugu düjünülmektedir. Ayrica sürekli agri kesici ilaç kullananlara melatonin verilmesinin analjezik kullammim azalttigi bildirilmiçtir. Buradaki etkinin opioid reseptörleri araciligi ile gerçekleçtigi düjünülmektedir. [5]

Melatonin Tafimmi, Metabolitleri ve Reseptörleri

Melatonin miktarimn %60-70'i kanda albumine bagli olarak dolaçir ve yan ömrü 3-45 dakika kadardir. [2,18] Melatoninin temel olarak metabolize edil- digi yer karacigerdir. En önemli metaboliti 6-hidroksimelatonin'dir. 6- hidroksimelatonin konjugasyona ugrar ve çeçitli metabolitleri ortaya çikar. Idrardaki baçlica metaboliti 6-hidroksimelatonin sülfat'tir. Bu metabolit, melatonin konsantrasyonu ile yakin iliçkilidir. Melatonin metabolitlerinin yaklaçik olarak %50-80'i sülfat deriveleri ve %5-30'u glukronid deriveleri çeklindeki idrar yoluyla atilmaktadir. Melatoninin yaklaçik olarak % 1 Tik kismi ise degiçmeden atilir [1,2,11,20]

Melatonin ile ilgili insan ve memelilerde G protein bagli (G protein- coupled receptor) iki farkli reseptör bulunmuçtur. Bu reseptörler MTl ve MT2 olarak tammlanmiçtir. Ayrica amfibi ve kuçlarda MT3 reseptörü bu- lunmuçtur. MTl reseptörlerine hipofizin pars tubaralis kisminda ve hipotalamusun suprakiyazmatik nukleusunda rastlanmiçtir. MT2 reseptörü ise retinada bulunur. Ayrica MTl ve MT2 reseptörlerinin serebellumda, retinal yollarda ve ganglion hücrelerinde de bulundugu bildirilmiçtir. Bu reseptörle- rin pineal glandan melatonin hormonunun sirkadiyen salimmi ile ilgili oldugu dü§ünülmektedir.[21,25,26] Aynca Mogulkaç ve arkadaçlan melatoninin üreme sistemi ve tiroid fonksiyonlan üzerine baskilayici etkisinin oldugunu ve hipotalamus düzeyinde gonadotropin saliverici hormon (GnRH) salimmim dogrudan etkiyerek LH ve testesteron salgilanmasim baskiladigim bildirmiç- lerdir.[27]

Melatonin, hedef dokularda bulunan özgül reseptörler araciligiyla etkileri- ni gösterir. Vücutta retina, beyin, hipofiz baçta olmak iizere periferal dokula- nn çogunda (dalak, eritrosit, lökosit, tiroid bezi, timus, plasenta, endometrium ve gastrointestinal sistem gibi) bu reseptörlerin bulundugu bildirilmiçtir [28-30]

Melatonin, Uyku ve Uykusuzluk

Son yillarda yapilan araçtirmalar sayesinde uyku ve uyamk olma döngüsünün, karanlik ve giin îçigiyla iliçkisi anlaçilmaya baçlanmiçtir.[l] Insan uykusunun düzenlenmesinde anahtar mekanizma, îçiga veya karanliga maruz kalmadir. [2] Içiga maruziyet retinadan beyindeki hipotalamik alana kadar uzanan bir sinir yolunun uyarilmasina neden olur. Hipotalamik alanda bulunan SCN, beynin diger alanlanna giden hormonlari, vücut îsisim, uyku veya uyamklilik hissini kontrol eden sinyalleri baçlatir. [2] Böylece SCN tüm vücudu etkileyen aktivi- teleri düzenleyen bir saat gibi çaliçir. Her gün tekrarlayan günün ilk îçiklanna maruz kalma olayi SCN'deki saati uyanr. Bu da vücut sicakligimn ve kortizol gibi hormonlarin çaliçmasim baçlatir. Bu sirada karanlik saatler gelinceye kadar uyku ile iliçkili melatonin benzeri hormonlarin salimmi baskilamr. Yani gün boyunca pineal bez inaktiftir. Gûneç îçinlan kaybolunca SCN tarafindan oluçturulan melatonin salimim engelleyen baskilayici sinyaller ortadan kalkti- gindan pineal bez uyarilir ve melatonin üretimi baçlar. Melatonin düzeyleri arttikça daha az uyari algilanmaya baçlamr ve uyku hissi artar. Melatonin düzeylerindeki bu yükseklik tüm gece boyunca yaklaçik olarak 10-12 saat kadar devam eder. Sonuç olarak kan melatonin düzeyi, geceleri gündüz saatle- rinden daha yüksektir. Melatonin karanlikta salgilanan bir hormon olmasi onun "Drakula hormonu" olarak isimlendirilmesine neden olmuçtur. Gün îçigiyla birlikte bu hormonun salgilanmasi azalir. Ancak sadece gün îçigi degil, parlak yapay îçigin da melatonin salimmim engelledigi bildirilmekte- dir. [22,31]

Birçok araçtirmaci uyku-uyamkliligin bir parçasi olan melatoninin hapla- rimn uykuya dalma ve uykuda kalmada yardimci olacagim düjünmektedir. Ayrica uykuya baçlama hizimn ve uyku kalitesinin artacagi da bildirilmekte- dir.[18,19,32,33] Dikkat eksikligi/hiperaktivite ve uyku baçlangicinda bozuk- lugu (sleep-onset insomnia) olan çocuk hastalar için melatonin tedavisi öne- rilmektedir. [34] Ancak bazi araçtirmalarda uyku problemi yaçayan eriçkin kiçilerdeki melatonin düzeyinin uyku problemi olmayan kiçilerden diiçiik olmadigi bulunmuçtur.[35] Bazil ve arkadaçlari dirençli epileptik hastalarda diiçiik melatonin düzeyleri saptamiçlardir. Bu dûçûk düzeylerin epilepsi nöbe- tini arttirdigi bildirilmiçtir. [36] Tüm bu bilgiler îçiginda gece uykuda gelen epileptik nöbetlerin melatonin düzeyleri ile iliçkisini araçtiracak çaliçmalarin ilginç bulgular verebilecegi kamsindayiz.

Melatoninin, total uyku süresinden çok uykunun baçlangici, latent evresi ve kalitesiyle iliçkili oldugu bulunmuçtur. [37,38] Melatoninin uyku üzerinde- ki bu etkilerinin hipotermik etkisine ve termoregülasyonuna bagli olabilecegi dü§ünülmü§tür.[37] Melatoninin pineal bezden salgilanmasi için uyumamn gerekmedigi, gece karanligimn yeterli oldugu anlaçilmiçtir. Gece dolaçimda melatonin düzeylerindeki yûkseliç, vücut îsisim bir miktar azaltarak uyku hissini arttirdigi ve ancak dogrudan hipnotik bir özelliginin olmadigi saptan- miçtir. Ayrica melatonin kullammimn uyku zamamm 30 dakika kadar kisalt- tigi saptanmiçtir. Uyku sorunu olan kiçilerde, hizli göz hareketleri (REM) düzensizliginde, huzursuz bacak sendromunda, gecikmiç uyku fazi sendro- munda, uyku sorunu olan manik kiçilerde ve fibromiyaljisi olanlarda melato- ninin kullamlmasimn uyku süresini ve kalitesini arttirdigi bildirilmiç- tir. [37,39]

Psikiyatrik bozukluklann patogenezinde pineal beze ait içlev bozukluklari- mn bulundugu ve depresyonun dûçûk melatonin seviyeleri ile iliçkili oldugu bildirilmiçtir. [2] Yine çizofreni ve bipolar bozukluk tamli hastalarda melatonin salimminda bozukluk saptanmiçtir. Antidepresan olarak kullanilan birçok ilacin norepinefrin ve serotonin düzeylerini arttirarak melatonin miktarim arttirmasi, depresyon melatonin iliçkisinin bir kamti olarak görülmekte- dir. [5,22]

Uyku bozuklugu olan hastalarla yapilan bir çaliçmada, hastalara uykuda iken melatonin destegi verilmiç, uykusuzluk çeken 55 yaçindan büyük eriçkin- lerde melatoninin faydali oldugu ve daha etkin çaliçtigi gôzlenmiçtir. Bu bul- gulara dayamlarak melatoninin uyku bozuklugu olan yaçli kiçilerde uykuya dalmayi hizlandirdigi ve uyku kalitesini arttirdigi saptanmiçtir. [40] Uyku bozuklugu olan yaçli kiçilerde serum melatonin ve idrardaki 6- hidroksimelatonin sülfat düzeyinin, uyku problemi olmayan aym yaçtaki kiçilere göre daha dûçûk oldugu bulunmuçtur. [18,41] Depresyon geçiren hastalarda en önemli belirtilerden birinin uyku problemi oldugu düjünüldü- günde depresyon, uykusuzluk ve melatonin iliçkisinin daha iyi incelenmesi gerekmektedir. Bu sayede depresyon ve depresyon kaynakli uyku problemine yönelik tedavi yaklaçimlarinda melatoninin kullanimi konusu kesinlik kazana- caktir.

Garfinkel ve arkadaçlanmn yaptiklan bir çaliçmada; melatonin eksikliginin yaçli kiçilerdeki uyku bozuklugu sikliginda önemli bir role sahip oldugu, 2 mg/gece dozda kontrollü-salimmli melatonin verilmesiyle total uyku zama- mnda degiçme olmadigi ve uyku bozuklugu yaçayan bu hastalarda etkili bir çekilde uyku kalitesinin arttigi bildirilmiçtir. [42] Yapilan diger bir çaliçmada ise melatonin eksikligi olan uyku bozuklugu bulunan hastalara verilen mela- tonin takviyesinin uykuya dalma açamasinda (uykuya baçlama) ve uykunun korunmasinda yararli olabilecegi bildirilmiçtir. [43]

Uyku bozuklugu olan hastalara melatonin takviyesi önerilmekle beraber, melatonine bagli çeçitli yan etkilerinin görülme riskinin oldugu iyi bilinmeli- dir. Klinik çaliçmalara göre, melatoninin saptanan en yaygin yan etkileri, sedasyon, baç agnsi, taçikardi ve kaçintidir. [40,44]

Yaflanma ve Melatonin

Salgilanan melatonin miktanmn, yaç ile iliçkili oldugu saptanmakla beraber kiçiler arasinda farklilik gösterebilmektedir. Çocuklarda, yetiçkinlerden daha yiiksek miktarda melatonin salgilamr. Ileri yaçlarla birlikte bu salimm aza- lir. [6,45] Melatonine ait sirkadiyen ritim, 3-4 aylik dóneme kadar yenidoganda gözlenmemektedir. Dogumdan hemen sonra melatonin ve 6- sulfateoxymelatonin (aMT6-s) miktari oldukça dûçûktiir. Dogumdan sonraki 6-8.nci haftalarda melatonin düzeyleri belirgin miktarlara çikar.[3] Bu dö- nemden sonra melatonin artarak 3-5 yaça kadar en yiiksek seviyesine ulaçir. Artiçlar özellikle geceleri daha yiiksektir. Gençlik döneminde yetiçkin diizeyle- rine ulaçir ve 35-40 yil kadar bu düzeyler sabit kalir. Bundan sonra melatonin düzeyleri yavaçça dûçmeye baçlar. Yaç ilerledikçe pineal bezin ritmi de bozulur ve ileri yaçta salimmda azalma belirginleçir. Saglikli yaçlilarda ise bu azalma gözlenmeyebilir. Yaçla beraber pineal bez içlevi ve melatonin düzeyleri azalsa da geceleri melatonin düzeyleri zirveye ulaçmaya devam eder.[17,4l,45]

Over ve testislerin olgunlaçmasi GnRH tarafindan kontrol edilen hipofiz bezinden salinan folükül uyarici hormon (FSH) ve lüteinizan hormon (LH) ile uyarilir. [46] Bu uyarilma puberte döneminde tetiklenir. Ancak puberte döneminde hipotalamik içlevi neyin tetikledigi tarn olarak bilinmemektedir. Buradaki muhtemel mekanizma puberte döneminde gece salinan melatonin miktarindaki azalmalar olabilir. Diger bir bakiçla yüksek melatonin düzeyleri- nin hipotalamik içlevi düjürdügü düjünülmektedir. [46] Diger bir teori çôyle- dir. GnRH nöronlarimn depolarizasyonu, GnRH nöronlarimn major düzen- leyicilerinden biri olan gamma-amino butirik asit (GABA) tarafindan gerçek- leçir. Ayrica olasi melatonin etki alam olarak SCN ve GABAerjik sistem göste- rilmektedir. GABA, GABA reseptör araciligiyla GnRH nöronlarimn uyarila- bilirligini etkilemekte ve melatoninin ise melatonin reseptör araciligiyla bu uyanlabilirligi degiçtirebilmektedir.[47] Ayrica melatonin hormonunun LH dalgalanmasim içeren üreme içlevlerini düzenlenmesinde rol oynadigi bildi- rilmiçtir. Valcavi ve arkadaçlanmn yaptigi bir çaliçmada melatoninin hormo- nunun büyüme hormonu (GH) salimmim GnRH'dan daha hizli uyardigi bulunmuçtur. Ayrica oral melatoninin alinmasimn normal kiçilerde GH dü- zeyini artirdigi da saptanmiçtir.[48]

Yaçlanma sürecinde organlarda gözlenen anatomik ve içlevsel dejenerasyo- nun sebeblerinden bazilan antioksidan kapasitenin azalmasi ve serbest radikal- lerin oluçturdugu hasardir. [6] Bunun nedeni yaçla birlikte azalan melatoninin hormonuna baglanmiçtir. Çûnkû melatonin antioksidan enzimleri uyanci, lipit peroksidasyonunu azaltici ve beyin dokusunu oksidatif hasardan koruyu- cu etkiye sahip oldugu düjünülmektedir. Beyinde ortaya çikan nörodejeneratif hasarlann birçogunda azalan melatonin nedeniyle artan ser- best radikaller suçlanmiçtir. [49] Önemli bir hidroksil radikal toplayicisi olan melatoninin yaçlanmayla birlikte kaybi, beyin dokusunun oksidatif saldinya açik hale gelmesine neden olmaktadir. Melatonin tedavisinin bu durumu engelleyebilecegi bildirilmiçtir. [6,49] Çûnkû melatoninin; bagiçiklik, orga- nizmamn strese verdigi cevap, üreme fizyolojisi ve aym zamanda yaçlanma ile iliçkili oldugu bildirilmiçtir. [45,46,50] Ayrica yaçlanma ile pinealosit membram üzerinde bulunan ß-adrenerjik reseptör sayisindaki azalma, muh- temelen pineal bezdeki melatonin sentezinin azalmasina neden olmaktadir. Çûnkû geceleri ß-adrenerjik reseptörler, pineal bez içine sempatik nöronlar- dan norepinefrin salgilanmasina aracilik ederek melatonin sentezinin artmasi- na neden olan bir dizi olayi baçlatmaktadir.[6,17,18]

Melatonin ve Apopitoz

Apoptotik hücre ölümü doku nekrozundan farkli biçimde geliçen fizyolojik hücre ölümüdür.[51,52] Iyonize radyasyon, kemoterapötik ajanlar veya oksidan maddelere maruz kalarak zarar gören hücreler, çeçitli hormonlar veya genetik faktörler sayesinde aktive olan fizyolojik hücre ölümü sayesinde kan- serden korundugu dü§ünülmektedir.[53] Apopitoz vücudun hücre sayisimn sabit tutulmasim ve immün sistem faaliyetlerinin gerçekleçmesini saglar.[53] Ayrica aktive olmuç lenfositlerin direkt olarak apopitoz araciligiyla kendi anti- jenlerini ortadan kaldirdiklan saptanmiçtir. [54]

Melatoninin apopitozda oldugu gibi kanser hücrelerinin artiçini ve kanser oluçumunu engelledigi, hücre yenilenmesini sagladigi, immun sistemi gûçlen- dirdigi ve yaçlanmayi geciktirdigi düjünüldügünde, melatonin ile apopitoz arasinda bir iliçki var gibi görünmektedir. Belki de melatonin hormonu apopitozu uyararak içlev göstermektedir. Diger bir ifade ile apopitozu uyaran hormonlardan biri olma olasiligi vardir. [54]

Melatoninin vücudun antioksidan kapasitesini arttirdigi, apopitoz adi veri- len hücrelerin programli ölümüne yardimci oldugu ve böylece kanseri engel- ledigi düjünülmektedir. [54] Aynca son yillarda yapilan bir çaliçmada insan nöroblastoma kanser hücrelerinde melatoninin apopitozu uyardigi bildirilmiç- tir.[55] Mevcut veriler melatoninin apoptoz üzerine modülatör bir role sahip oldugunu gôstermiçtir. Ayrica melatonin tedavisinin çeçitli biyolojik sistem- lerde apopitozu uyarici veya engelleyici etki gösterdigi de bildirilmiçtir.[56- 58]. Bu önemli bulgulara karçin melatoninin apopitoz üzerine etkileri her yönüyle aydinlatilabilmiç degildir.

Melatonin Termoregülasyon ve Biyolojik Saatteki Görevi

Melatoninin insan ve hayvanlarda termoregülasyonda önemli bir role sahiptir. Melatoninin merkezi vücut ísisini azaltirken, periferik eilt ísisim artinr.[2] Böylece vücutta ísi kaybina yol açmaktadir. Ayrica ratlar üzerinde yapilan bir çaliçmada dûçûk doz melatonin enjeksiyonunun hipertermik, yüksek doz melatoninin ise hipotermik etkili oldugu saptanmiçtir. Vücut ísisinin düzen- lenmesi, isi merkezi olarak bilinen hipotalamusun ön bölümündeki preoptik sahada gerçekleçir. Yapilan araçtirmalarda bu merkezdeki nöronlarda melato- nin reseptörleri bulundugu ve melatonin hormonunun bu merkezi etkileyerek vücut îsisinda dûçmeye neden oldugu belirlenmiçtir[37,59-61]

Melatonin uygulamasinin egzersiz performansim arttirabilecegi düjünül- mektedir. [62] Çûnkû fiziksel aktivite sirasinda kan melatonin düzeylerinin degiçtigi saptanmiçtir. Ayrica egzersiz sonrasinda melatonin uygulanan ratlarda plazma laktat düzeylerinin düjtügü, ancak kas ve karaciger glikojen seviyelerinin arttigi saptanmiçtir. [62] Bu bulgular îçiginda melatoninin, egzer- siz sirasinda vücut sicakligini tehlikeli düzeylere çikmasim engelleyerek per- formansi arttirdigi söylenebilir.

Vücut uykuda iken salgilanan melatonin tüm hücrelerin yenilenmesine, bagiçiklik sisteminin gûçlenmesine ve vücudun yeniden direnç kazanmasina neden olmaktadir. Tüm bu içlevlerde melatoninin büyük rolü oldugu dûçû- nülmektedir. [63] Ancak melatoninin asil görevi "jet lag" (e$ zamanlama bo- zuklugu) olarak da bilinen biyolojik saatin korunmasi ve ritminin ayarlanma- sidir. Görevi biyolojik saatin düzenlenmesi olarak bilinen tek hormondur. Melatoninin yeterli ve dengesiz salgilanmamasi sonucu oluçan jet lag rahatsiz- liginda yorgunluk hissi, uykusuzluk, içtahsizlik, hazimsizlik, zihinsel problem- ler, huzursuzluk, zaman algisinda bozulma, olaylara tepki verme zamammn uzamasi, yönelim bozuklugu, nedensiz yaygin vücut agnlan ve bazen terleme gözlenebilir. Herxheimer ve arkadaçlan jet lag'in engellenmesi ve tedavisinde melatonin hormonunu ônermiçlerdir. [63]

Melatoninin bir diger önemli görevi uyku düzeninin kontrol edilmesi- dir. [ 1] Yani uykumuzun gelmesini ve belirli zamanlarda uyanmamizi saglayan bir zamanlayici gibidir. Hormon düzenleme görevine ek olarak, bagiçiklik sistemine de yardimci oldugu gôsterilmiçtir. [64,65] Bir araçtirmada melatonin hormonunun lösemiyi engelledigi ve bu nedenle çocuklarin özellikle karanlik ortamda uyutulmasimn önemli oldugu vurgulanmiçtir. [66]

Vücudun birçok hormonal, biyokimyasal ve fizyolojik mekanizmalan 24 saatlik periyodu kapsayan bir sirkadiyen ritim gösterir.[67] Buradaki temel mekanizma gün îçigina baglidir. Yani gece/gündüz veya karanlik/aydinlik bu ritmin temel sürecini oluçturur. Uzun yillar hipotalamusta bulunan SCN, bu biyolojik saatin kontrol edildigi tek yer olarak kabul edilmekteydi. Günümüz- de ise periferal hücrelerde de (karaciger, böbrek ve kalp gibi) SCN nöronlari gibi bir sirkadiyen saatin bulundugu düjüncesi hakimdir. Ancak önemli humoral sinyallere sahip olmalarina ragmen bu periferik saatlerin, merkezi SCN saati ile nasil eçzamanli çaliçtigi halen bilinmemektedir.[l,67]

Sirkadiyen saat, merkezi ve periferik saat olarak iki kisimda incelenmekte- dir. Hipotalamusun SCN'de yer alan merkezi saat, îçik uyaranini alir. Vücu- dun çeçitli dokulannda bulanan (kardiyovasküler, metabolik, endokrin, bagi- çiklik ve üreme sistemleri) periferik saat ise çeçitli fizyolojik içlevleri içeren özgül genlerin sirkadiyen ekspresyonunu yönetmekte ve SCN'deki ana saat ile uyumlu çaliçmaktadir. [67,68] Organizmada biyolojik saat olarak bilinen bu sirkadiyen ritim bir fotonöroendokrin sistem tarafindan kontrol edilir. Gözler, bu sistemin afferent yolunun ilk organidir. Gözün retina tabakasi tarafindan algilanan ve nöronlar araciligiyla oksipital bölgede bulunan merkezi sinir sis- temi merkezlerine iletilen îçik bilgisi (foto), otonom ve endokrin yamtlara yol açar. Bu olaylarin toplami organizmamn sirkadiyan ritimlerini oluçturur. Bu sirkadiyen ritimler arasinda vücut sicakligi, kan basinci, nabiz hizi ve kan glukoz düzeyleri yer almaktadir. [67,69] Bu fotonöroendokrin sistemdeki bozukluklar bazi metabolik hastaliklann patogenezinde önemlidir.[70] Balsalobre ve arkadaçlari glukokortikoid hormonunun rat fibroblastlannda sirkadiyen gen ekspresyonunu uyardigi ve geçici olarak karaciger, böbrek ve kalpteki sirkadiyen gen ekspresyonunu degiçtirdigi bildirmiçtir.[71] Ancak biyolojik saatin korunmasi ve sirkadiyen ritmin düzenlenmesinde asil görevin melatonine ait oldugu düjünülmektedir. [63]

Kontraseptif olarak Melatonin

Melatonin düzeyinin azalmasimn, GnRH salimmina neden olan hipotalamik hipofiz eksene olan etkisi, melatoninin oral kontraseptif ilaç olarak kullammi- ni gündeme getirmiçtir.[72] Buradaki mekanizma, melatoninin hipotalamus üzerine olan antigonadotropik etkisine baglidir. Yüksek doz melatoninin kul- laniminin menstruel döngü sirasinda LH'un zirve yapmasini engelledigi ve FSH düzeylerinin sabit kalmasina neden oldugu bildirilmiçtir. Bu durum, ovulasyonu ve luteal faz esnasindaki progesteron miktarindaki yükselmeyi engellemektedir.[50] Ancak melatoninin uyku hissini arttinci etkisi nedeniyle kontraseptif olarak kullanimi tartiçmalidir.[72] Ayrica oral kontraseptif olarak çok güvenilir olmadigi kanisindayiz. Çûnkû oral kontraseptif amaçla kullani- lan araçlarda baçanmn %100 yakin olmasi tercih edilmektedir.

Yapilan bir araçtirmada melatonin gonadal aktivitenin mevsimsel düzen- lenmesinde anahtar bir rol oynayabilecegi ve kan melatonin miktarini baskila- yan parlak îçigin anormal melatonin metabolizmasi olan çiftlerde kadin veya erkek kökenli infertilite tedavisinde faydali olabilecegi belirtilmiçtir.[73].

Kanser ve Melatonin

Melatoninin kanserli dokularda hücre proliferasyonunu durdurdugu, mitotik aktiviteyi engelledigi ve meme dokusunda antiöstrojen etki gösterdigi saptan- mi$tir.[2] Bu etkileri kemoterapotik ajanlara benzetilmektedir. Dolayisiyla melatonin, kanser hücrelerinin çogalmasim, tümör büyümesini ve metastaz sayisini azaltmaktadir. Ayrica prostat ve meme kanseri olan hastalarda melato- nin seviyeleri dûçûk bulunmuçtur [2, 22].

Melatoninin meme kanserinin büyümesini ûç farkli mekanizma engelledi- gi bildirilmiçtir. Bunlar:

a. Dolayli yoldan etkileyen nöroendokrin mekanizmasinda melatonin hipotalamik-pituiter üretim ekseninin down-regüle ederek ve sirkulatuar östrojen düzeyini azaltarak etki eder.

b. Direk melatonin etkisinde bir selektif östrojen reseptör modülatör (SERM) gibi direk melatoninin tümör hücreleri düzeyinde östrojen reseptör aktivasyonu araciligiyla etkileçerek etkisini gösterir.

c. Son olarak bir selektif östrojen enzim modülatör (SEEM) gibi hareket ederek, periferik dokuda östrojen biyosentezinde yer alan enzimlerin regülasyonu araciligiyla melatonin kanser büyümesini engeller [74-76]

Melatonin aromataz, sülfataz ve 17-hidroksil steroid dehidrogenaz eks- presyonunu azaltir.[76] Yine progesteronun yaptigi gibi sülfotransferazin ekspresyonunu ve antiöstrojenik aktivitesini arttinr. Kisacasi, melatonin me- me dokusunu açin östrojenik etkiden koruyabilmektedir. Böylece tek bir melatonin molekülü hem SERM hem de SEEM özelligine sahip olur. Bu özellik meme kanserlerinde antitümöral ilaçlar için istenen temel özelliklerden biridir. [76] Bunun tarn tersi azalmiç melatonin düzeylerinin, östrojen üreti- minde artiça ve östrojen reseptör içlevlerinde degiçikliklere neden olan birçok mekanizma ile meme kanseri oranini arttirdigi bildirilmektedir.[77]

Yapilan bazi araçtirmalarda, pinealektominin tümör oluçumunu arttirdigi, melatoninin ise azalttigi bildirilmiçtir. [22] Benzer çekilde melatoninin hayvan- larda kimyasal kaynakli tümör sikligini azalttigi saptanmiçtir. Pinealektominin; melanom, lösemi, akciger, karaciger, over, hipofiz bezi, prostatin deneysel kanser büyümesini ve metastazini arttinrken, yüksek mela- tonin miktarimn ise bu dokulardaki kanser büyümesini baskiladigi saptanmiç- tir. [78,79]

Görme özürlü kiçilerde kanser olasiliginin düjük oldugu bildirilmekte- dir. [80,81] Bunun açiklamada; melatoninin görme engelli kiçilerde daha çok salgilanmasi olasi bir mekanizma olarak gôsterilmiçtir. Bu kapsamda Feychting ve arkadaçlanmn Isveç'te, Verkasalo ve arkadaçlan ise Finlandiya'da yaptiklan çaliçmalarda, tamamen kör olan kadinlann, genel kadin populasyonuna oranla daha düjük meme kanseri riskine sahip olduklan belir- lenmiçtir. [82,83]

Melatoninin Kalbe Etkisi

Melatoninin, hipoksinin giderilmesinde ve hasara bagli reoksijenasyonda diger antioksidanlara kiyasla daha avantajli oldugu bildirilmiçtir. [84] Ayrica mela- toninin fizyolojik eksikliginin, hipoksiyi ve oksidatif hasari arttirabilecegi düjünülmektedir. Bu nedenle oksidatif hasara bagli kalp hastaliklannda, mela- tonin kullammimn önemli olabilecegi düjünülmektedir [84] Ayrica kardiyak aritmilerin önlenmesinde de askorbik asitten daha etkili oldugu bildirilmiç- tir. [85]

Bir grup araçtirmacimn invivo olarak yap tildan bir çaliçmada, intravenöz melatonin uygulamasimn ventriküler taçikardiyi, ventriküler fibrilasyonu ve premature ventriküler kontraksiyonu engelledigi saptanmiçtir.[86] Ayrica gece boyunca salinan melatoninin kan basincini ve kalp hizini düjürmesinden dolayi, yüksek tansiyonun dengelenmesinde önemli rol oynayabilecegi dü§ü- nülmü§tür.[87]

Melatoninin Antioksidan Etkisi

Oksidatif stresin oluçturdugu reaktif oksijen türleri normal oksijen molekülü- ne göre daha yüksek kimyasal aktiviteye sahip tir. [88] Baçlica reaktif oksijen türleri; süperoksit anyonu (02-), hidroksil (OH), peroksil (ROO) ve alkoksil (RO) radikalleridir. [89,90]. Serbest radikaller diç atomik orbitalde bir veya daha fazla eçleçmemiç elektronlara sahip yüksek enerjili, stabil olmayan reaktif moleküllerdir. Bu nedenle vücutta protein, lipid, DNA ve nükleotid koenzimler gibi birçok biyolojik materyalle temasa geçerek zarar verirler. Bu zarann yaçlanmayi arttirdigi veya yaçlanmayla arttigi düjünülmektedir. Çeçitli kalp hastaliklari, kanserler, bagiçiklik sisteminin zayiflamasi, dejeneratif sinir sistemi hastaliklari, serbest radikallerle iliçkili bulunmuçtur [90-93].

Melatonin, hem invivo hem de invitro çaliçmalarla kamtlanmiç çok önem- li bir antioksidandir. [94] Direk olarak oksijen kaynakli serbest radikalleri detoksifiye eder. Gûçlû bir oksijen radikal toplayicisi olarak dokulann hasara ugramasim geciktirebilir.[95] Melatonin, bu serbest radikal toplayici özelligi için baglanma bölgesine ve reseptöre gereksinim duymaz. [94-98] Aynca ? vitamininin, kan-beyin bariyerini geçememesine ragmen melatoninin kolay- likla geçmesi onun üstün bir antioksidan olarak görülmesine neden olmuç- tur.[99] Yaçlanmayla birlikte, stres veya toksik ajanlara maruziyet sonucu ortaya çikan serbest radikal oluçumunu önleyen antioksidan kapasite de azal- maktadir. Bu antioksidan kapasitedeki azalma yaçlanma ile birlikte olan mela- tonindeki azalmayla paralellik gösterir. Bu durum melatoninin antioksidan özelligi ile örtü§mektedir.[99]

Melatonin; dogrudan serbest radikalleri gidererek, dolayli yoldan özgül melatonin reseptörleri araciligi ile antioksidan enzimleri aktive ederek veya pro-oksidatif enzimleri inhibe ederek koruyucu özellik gösterir [100]. Melato- nin, en zararli radikallerden biri olan OH radikalini nötralize ederek ortadan kaldirir. Bu OH radikallerinin giderilmesinde, melatoninin indol nükleusunun yan zincirindeki metoksi ve asetil gruplari rol oynamaktadir. Melatonin OH radikaliyle reaksiyona girerek indolil katyon radikaline dönü- §ür. Bu bileçik ortamda bulunan süperoksit (O2-) radikalini tutarak etki göste- rir. Melatoninin siiper oksit dismutazin (SOD) mRNA'sim arttirarak da süperoksit radikalini engeller. Ayrica peroksidaz (POD), glutatyon redüktaz (GR), glukoz-6-fosfat dehidrogenaz aktivitesinin melatonin ile uyanldigi saptanmiçtir. Melatoninin diger bir etkisi HzOi'nin hücre içi konsantrasyo- nunu azaltmasidir. [101,102]

Melatonin, pro-oksidatif aktivitesi olmayan ve kolayca oksitlenmeyen bir moleküldür. Ayrica redoks döngüsüne ve radikal üreten reaksiyonlara girmez. Dogal bir antioksidan olan melatoninin OH radikalini nötralize etme yetene- gi glutatyondan 5 kat, peroksit radikal giderme özelligi ise ? vitamininden 2 kat daha fazla oldugu saptanmiçtir.[103]. Melatoninin bu antioksidan özelligi, yaçam döngüsünde oldukça önemli olan DNA'yi oksidatif hasardan korumak- ta ve tümör oluçumunu baskilar. Bu durum, birkaç mekanizma ile açiklanabi- lir. Birincisi melatoninin gûçlû bir serbest radikal tutucu olmasidir. Digerí de zehirli ve kimyasal maddeleri uzaklaçtiran yollan aktifleçtirmesidir. Böylelikle kansere neden olan maddeler DNA'ya baglanamamakta veya ortaya çikan zararli yapilar hücrede birikememektedir. Melatoninin hasarli DNA'nin ona- rimim teçvik ettigi de bildirilmektedir. Bilindigi gibi kanser hücrelerinin geli- çimi, bölünmesi ve çogalmasi için bir enerji kaynagi ve büyüme faktörü olan linoleik asit, vücutta üretilememekte ve bundan dolayi diçandan besinlerle alinmak zorundadir. Bu ajamada melatonin linoleik asitin kanserli hücreye girmesini engellemekte ve metabolize edilmesini baskilamaktadir. Sonuç ola- rak; melatoninin antioksidan enzimleri uyardigi, lipit peroksidasyonunu en- gelledigi ve beyin dokusunu oksijen kaynakli serbest radikallerinden korudugu saptanmiçtir. [49]

Melatonin ve Psikiyatrik Hastaliklar

Psikiyatrik hastaliklardaki melatonin düzeyi ile ilgili yapilmiç olan çaliçmalarin büyük bir çogunlugunu depresyon ve uyku döngüsü ile ilgili olan araçtirmalar oluçturmaktadir. Melatoninin psikolojik ve insan davraniçi üzerine olan etki- sinin ilk degerlendirilmesi Lerner tarafindan yapilmiçtir. [ 104] Her gün 200 mg i.v. melatonin beç gün boyunca peç peçe uygulanmiç ve sonrasinda kendi- sini rahatlamiç olarak hissetmiçtir. Bu ilk çaliçmalar sayesinde melatoninin içlevleri aydinlatilmaya çaliçilmiçtir.[104] Sonraki yillarda yapilan çaliçmalarda gece serum melatonin düzeyinin gündüz serum melatonin düzeyine göre yaklaçik 10 kat daha yiiksek oldugu fark edilmiçtir. Fotoperiyodik hipoteze göre kiç mevsimine ait uzun geceler veya lasa gündüzler mevsimsel olarak seyreden mevsimsel affektif bozukluga (MAB) neden olur.[105] Bunun temel nedeni olarak vücudun melatonin salimmi gôsterilmiçtir. Bu tablonun yaz aylarinda kendiliginden remisyona girmesi, sonbahar veya kiç mevsimlerinde tekrarlayan depresyon ataklari çeklinde seyretmesi ve MAB'in parlak îçikla tedavi edilebilmesi bu hipotezi desteklemektedir.[106-109]

Depresyonda melatoninin rolü ve salgilanma düzeyleriyle ilgili yapilan ça- liçmalarda depresyon hastalarinda gece melatonin düzeyinin dûçûk oldugu saptanmiçtir.[110,lll] Bunun yamsira depresyonu olanlarda gece melatonin düzeylerinin kontrollere göre daha yüksek oldugunu bildiren çaliçmalar da var. Bu farkliligin nedeni olarak da depresyonun klinik özellikleri, eç zamanli antidepresan ve beta bloker kullanimi ve çaliçmamn yapildigi dönemin hasta- lar üzerine olan etkisi gôsterilmiçtir.[l 12] Ayrica çaliçmalar tedavi için kullani- lan melatoninin depresyon hastalarda uyku örüntüsünü düzenledigi ve dep- resyon belirtilerinin gerilemesine neden oldugunu göstermektedir.[l 13] An- cak melatonin preparatlanmn bir antidepresan gibi gün boyu kullanmamn tabloyu kôtûleçtirebilecegi, bu yüzden melatonin sirkadien ritmi de göz önüne alinarak kullamlmasi gerektigi düjünülmektedir. [112]

Melatoninle iliçkisi araçtirilmiç olan diger bir psikiyatrik hastalik, bipolar bozukluktur. Bipolar bozuklugu olan hastalarda, melatonin düzeyinin genel anlamda dûçme egiliminde oldugu saptanmiçtir.[l 14] Yapilan bir çaliçmada, plazma melatonin seviyesi manik atak süresince depresif ataga göre yüksek oldugu saptanmiçtir.[l 15] Bunun muh temel nedeninin adrenerjik sistemle ilgili oldugu düjünülmektedir. [116]

Çizofreni ile melatonin düzeyleri arasinda neden sonuç iliçkisi ile ilgili net bir veri yoktur. Ancak çizofreni hastalarinda yapilan çaliçmalarda sirkadiyen ritim bozukluguna ve dûçûk serum melatonin düzeylerine rastlanmiçtir.[l 17] Özellikle çizofreni hastalarinda psikotik atak döneminde ve yogun antipsikotik kullanilan dönemde uyku sorunlan yogun bir çekilde yaçanmak- tadir. Bu nedenle melatonin kullammimn sirkadiyen ritmi bozmadan ve yan etki oluçturmadan çizofreni hastalannin uyku sorunlarini çôzebilecegi dûçû- nülmektedir. [118]

Diürnal degiçiklikler ve serum melatonin düzeyi ile ilgili narkolepsi hasta- larinda yapilan bir çaliçmada, olgulann sabah ôlçûlen tükürük melatonin düzeylerinin kontrol gurubuna göre daha dûçûk bulunmuçtur. Ayrica 18 hastamn 8'inde gün boyunca melatonin düzeyi ve çogul uyku latansi testinde (multiple sleep latency test) ortalama uyku latansi yüksek bulunmuçtur.[119]

Özkiyim davramçi ile inflamatuvar sistem arasindaki iliçkiyi inceleyen bir çaliçmada serum interlökin 2 (IL-2) düzeyleri yüksek bulunmuçtur.[120] Bu bulgudan yola çikarak IL-2'nin melatonin salimmim baskilayici etkisi nede- niyle azalmiç melatoninin depresif belirtilere ve özkiyim davramçina neden olabilecegi düjünülmektedir [121].

Obsesif-kompulsif bozuklugu olan hastalarda yapilan bir çaliçmada 24 sa- atlik serum melatonin düzeyi kontrol grubuna göre dûçûk bulunmuçtur. Aym çaliçmamn devaminda, iki haftalik antidepresan tedavisine ragmen dûçûk olan melatonin düzeyinde anlamli bir degiçikligin olmadigi bulunmuç- tur.[122,123]. Cameron ve arkadaçlanmn panik bozuklugu ile ilgili yap tildan bir çaliçmada, panik bozuklugunda azalmiç gece melatonin düzeyi saptanmiç- tir. [ 124]

Tüm bu veriler, melatonin hormonunun psikiyatri ile ilgili birçok hasta- likla iliçkili oldugunu ortaya koymaktadir. Günümüze kadar yapilan bu çaliç- malar, melatoninin gelecekte de psikiyatri ile iliçkili hastaliklarin incelenme- sinde önemli bir yer tutacagim göstermektedir.

Sonuç

Karanlikta salinan bir hormon olan melatonin, karanlikta kalan pek çok soru- yu aydinlatacak gibi durmaktadir. In vitro çartlarda yapilan melatonin araç- tirmalanna, invivo yöntemlerin heyecan verici potansiyelinin de eklenmesi ile gelecekte melatonine iliçkin birçok gizemli noktamn aydinlanacagi, tani ve tedavide yeni kapilann açilacagi ümidindeyiz.

References

Kaynaklar

1. Claustrat B, Brun J, Chazot G. The basic physiology and pathophisology of melato- nin. Sleep Med Rev 2005; 9:11-24.

2. Macchi MM, Bruce JN. Human pineal physiology and functional significance of melatonin. Front Neuroendocrinol 2004; 25:177-195.

3. Ratzburg, C. Melatonin-the myths and facts, http://www.vanderbilt.edu/ AnS/psychology/ health_psychology/melatonin.htm (retrieved on Jan 01, 2013).

4. Lerner AB. Hormones and skin color. Sei Am. 1961; 205:98-108.

5. Çam A, Erdogan MF. Melatonin. Ankara Universitesi Tip Fakültesi Mecmuasi 2003; 56:103-112.

6. Mollaoglu H, Ozgüner MF. Yaçlanma sürecinde melatoninin rolü. Süleyman Demirel Üniversitesi Tip Fakültesi Dergisi 2005; 12:52-56.

7. Webb SM, Domingo MP. Role of melatonin in health and disease. Clin Endocrinol 1995;42:221-234.

8. Maksimovich AA. Structure and function of the pineal glandin the vertebrates, Zh Evol Biokhim Fiziol 2002; 38:3-13.

9. Djeridane Y, Touitou Y. Melatonin synthesis in the rat Harderian gland: age and time related effects. Exp Eye Res. 2001; 72:487-492.

10. Bourne RS, Mills GH. Melatonin: possible implications for the postoperative and critically ill patient. Intensive Care Med 2006; 32:371-379.

11. Cardinal i DP, Pévet P. Basic aspects of melatonin action. Sleep Med Rev 1998; 2:175-190.

12. Rahman MK, Nagatsu T, Sakurai T, Hori S, Abe M, Matsuda M. Effect of pyridoxal phosphate deficiency on aromatic L-amino acid decarboxylase activity with L-DOPA and L-5-hydroxytryptophan as substrates in rats. Jpn J Pharmacol. 1982; 32:803-811.

13. Bouchard S, Bousquet C, Roberge AG. Characteristics of dihydroxyphenylalanine/5- hydroxytryptophan decarboxylase activity in brain and liver of cat. Journal of Neurochem 1981; 37:781-787.

14. Gomes P, Soares-da-Silva P. L-DOPA transport properties in an immortalised cell line of rat capillary cerebral endothelial cells, RBE 4. Brain Res. 1999; 829:143-150.

15. Bouchard S, Roberge AG. Biochemical properties and kinetic parameters of dihydroxyphenylalanine-5-hydroxytryptophan decarboxylase in brain, liver, and adrenals of cat. Can. J. Biochem 1979; 57:1014-1018.

16. Amamoto T, Sarai ?. On the tryptophan-serotonin metabolism in manic-depressive disorders: changes in plasma 5-HT and 5-HIAA levels and urinary 5-HIAA excretion following oral loading of L-5HTP in patients with depression. Hiroshima J Med Sei 1976; 25:135-140.

17. Palaoglu S, Beçkonakli ?. Pineal bez ve yaçlanma. Turkish Journal of Geriatrics 1998; 1:13-18.

18. Touitou Y. Human aging and melatonin: clinical relevance. Exp Gerontol 2001; 36:1083-1100.

19. Rohr UD, Herold J. Melatonin deficiencies in women. Maturitas 2002; 4l:S85- S104.

20. Nowak JZ, Zawilska JB. Melatonin and its physiological and therapeutic properties. Pharm World Sei 1998; 20:18-27.

21. Bountin JA, Aedinot V, Ferry G. Delagrange P. Molecular tools to study melatonin pathways and actions. Trends Pharmacol Sei 2005; 26:412-419.

22. Ozgüner F, Ozeankaya R, Delibaç N, Koyu A, Çaliçkan S. Melatonin ve klinik öne- mi. Süleyman Demirel Universitesi Tip Fakültesi Dergisi 1995; 2:1-6.

23. Klein DC. Photoneurai regulation of the mammalian pineal gland. In Photoperiodism, Melatonin and The Pineal (Eds D Evered, S Clark):38-56. London, Pitman Pub, 1985.

24. Stoschitzky K, Sakotnik A, Lercher P, Zweiker R, Maier R, Lieb mann ? et al. Influence of beta-blockers on melatonin release. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55:111- 115.

25. Reppert SM. Melatonin receptors: molecular biology of a new family of G protein- coupled receptors. J. Biol. Rhythms 1997; 12:528-531.

26. Sugden D, Davidson K, Hough KA, Teh MT. Melatonin, melatonin receptors and melanophores: a moving story. Pigment Cell Res 2004; 17:454-460.

27. Mogulkaç R, Baltaci AK. Hipertiroidi oluçturulan ratlarda intraperitoneal melatonin uygulamasinin tiroid hormonlan ve testesteron salinmasina etkisi. Genel Tip Dergisi 2002; 12:129-132.

28. Reiter RJ. The pineal gland and melatonin relation to aging: a summary of the theories and of the data. Exp Gerontol 1995; 30:199-212.

29. Lee P, Shiu SY, Chow PH. Regional and diurnal studies of melatonin and melatonin binding sites in the duck gastrointestinal tract. Biol Signals 1995; 4:212-224.

30. Siu AW, Reiter RJ, To CH. The efficacy of vitamin ? and melatonin as antioxidants against lipid peroxidation in rat retinal homogenates. J Pineal Res 1998; 24:239-244.

31. Arendt J. Melatonin, circadian rhythms and sleep. New Engl J Med 2000; 343:1114- 1116.

32. Attele AS, Xie JT, Yuan CS. Treatment of insomnia: an alternative approach. Altern Med Rev. 2000; 5:249-259.

33. Smits MG, Nagtegaal EE, van der Heijden J, Coenen AM, Kerkhof GA. Melatonin for chronic sleep onset insomnia in children: a randomized placebo-controlled trial. J Child Neurol 2001; 16:86-92.

34. Bendz LM, Scates AC. Melatonin treatment for insomnia in pediatric patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Ann Pharmacother. 2010; 44:185-191.

35. Baskett JJ, Wood PC, Broad JB, Duncan JR, English J, Arendt J. Melatonin in older people with age-related sleep maintenance problems: a comparison with age matched normal sleepers. Sleep. 2001; 24:418-424.

36. Bazil CW, Short D, Crispin D, Zheng W. Patients with intractable epilepsy have low melatonin, which increases following seizures. Neurology. 2000; 55:1746-1748.

37. Tsuzuki K, Okamoto-Miunu K, Mizuno K. Effects of humid heat exposure on sleep, thermoregulation, melatonin and microclimate. J Therm Biol 2004; 29:31-34.

38. S cheer F, Czeisler CA. Melatonin, sleep, and circadian rhythms. Sleep Med Rev 2005; 9:5-9.

39. Rüssel R. Melatonin: clinical relevance. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2003; 17:273-285.

40. Folkard S, Arendt J, Clark M. Can melatonin improve shift workers' tolerance of the night shift? some preliminary findings. Chronobiol Int 1993; 10:315-320.

41. Shigeta H, Yasui A, Nimura Y, Machida N, Kageyama M, Miur M et al. Postoperative delirium and melatonin levels in elderly patients. Am J Surg 2001; 182:449-454.

42. Garfunkel D, Laundon M, Nof D, Zisapel N. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled release of melatonin. Lancet 1990; 346:541-543.

43. Haimov I, Lavie P, Laudon M, Herer P, Vigder C, Zisapel N. Melatonin replacement therapy of elderly insomniacs. Sleep. 1995; 18:598-603.

44. Haimov I, Laudon M, Zisapel N, Souroujon M, Nof D, Schlitner A et al. Sleep disorders and melatonin rhythms in elderly people. BMJ. 1994; 309:167.

45. Cornelissen G, Halberg F, Burioka N, Perfetto F, Tarquini R, Bakken EE. Do plasma melatonin concentrations decline with age? Am J Med 2000; 109:343-345.

46. Commentz JC, Helmkek.Precocious puberty and decreased melatonin secretion due to a hypothalamic hamartoma. Horm Res 1995; 44:271-275.

47. Sato S, Yinc C, Teramoto A, Sakuma Y, Kato M. Sexually dimorphic modulation of GABA(A) receptor currents by melatonin in rats gonadotropin-releasing hormone neurons. J Physiol Sei 2008; 58:317-322.

48. Valcavi R, Zini M, Maestroni GJ, Conti A, Portioli I. Melatonin stimulates growth hormone secretion trough pathway other than the growth hormone-releasing hormone. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 39:193-199.

49. Kerman M, Cirak B, Ozgüner MF. Dagtekin A. Does melatonin protect or treat brain damage from traumatic oxidative stres? Exp Brain Res 2005; 163:406-410.

50. Voordouw BC, Euser R, Verdonk RE, Alberda BT, de Jong FH, Drogendijk AC et al. Melatonin and melatoninprogestin combination after pituitary-ovulation function in women and can inhibit ovulation.J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:108-117.

51. Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wideranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer 1972; 26:239-257.

52. Searle J, Kerr JF, Bishop CJ. Necrosis and apoptosis distinct modes death with fundamentally different significance. Pathol Annu 1982; 17: 229-259.

53. Evan G, Littlewood T. A matter of life and cell death. Science 1998; 281:1317-1321.

54. Toubi E, Shoenfeld Y. Protective autoimmunity in cancer. Oncol Rep 2007; 17:245- 251.

55. García-Santos G,Antolín I, Herrera F, Martín V, Rodriguez-Bianco J, del Pilar Carrera M et al. Melatonin induces apoptosis in human neuroblastoma cancer cells. J Pineal Res 2006; 41:130-135.

56. Sun FY, Lin X, Mao LZ, Ge WH, Zhang LM, Huang YL et al. Neuroprotection by melatonin against ischemic neuronal injury associated with modulation of DNA damage and repair in the rat following a transient cerebral ischemia. J Pineal Res 2002; 33:48-56.

57. Yoo YM, Yim SV, Kim SS, Jang HY, Lea HZ, Hwang GC et al. Melatonin suppresses NO-induced apoptosis via induction of Bcl-2 expression in PGT-ß immortalized pineal cells. J Pineal Res 2002; 33:146-150.

58. Eck-Enriquez K, Kiefer TL, Spriggs LL, Hill SM. Pathways through which a regimen of melatonin and retinoic acid induces apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2000; 61:229-239.

59. Yönel EE, Yaprak M, Yildiz Y. Yiiksek ve düsük doz eksojen melatoninin erkek ratlarda vücut ísisina etkileri. Trakya Universitesi Tip Fakültesi Dergisi 1996; 13:1-4.

60. Nakahara K, Kawana T, Shiota K. Effect of microenjection of melatonin into various brain regions of Japanase quail on locomotor activity and body temperature. Neurosci Lett 2003; 345:117-120.

61. Cagnacci A. Melatonin in relation to physiology in adult humans. J Pineal Res 1996; 21:200-213.

62. Marino FE. Methods, advantages and limitations of body cooling for exercise performance. Br J Sport Med 2002; 36:89-94.

63. Herxheimer A, Petrie KJ. Melatonin for preventing and treating jet lag. Cochrane Database Syst Rev. 2001; 1:CD001520.

64. Poon AM, Pang SF. Pineal melatonin-immune system interactions. In Melatonin: A Universal Photoperiodic Signal with Diverse Actions (Eds PL Tang, S F Pang, RJ Reiter) :71-83. Basel, Karger, 1996.

65. Guerrero JM, Garcia-Maurino S, Pozo D. Mechanisms involved in the immunomodulatory effects of melatonin on the human immune system. In The pineal gland and cancer (Eds C Bartsch, H Bartsch, D Blask):408-4l6. Heidelberg, Springer-Verlag, 2001.

66. Henshaw DL, Reiter RJ. Do magnetic fields increase risk of childhood leukemia via melatonin disruption? Bioelectromagnetics 2005; 7:S86-S97.

67. Balsalobre A. Clock genes in mammalian peripheral tissues. Cell Tissue Res 2002; 309:193-199.

68. Richards J, Gumz ML. Advances in understanding the peripheral circadian clocks. FASEB J 2012; 26:3602-3613.

69. Korkmaz A, Reiter RJ. Gece i?iga maruz kalma, sirkadiyen melatonin ritmi ve metabolik bozulma. Türkiye KliníkleriJ Cardiovasc Sei 2009; 21:434-449.

70. Van Someren EJ, Riemersma-Van Der Lek RF. Live to the rhythm, slave to the rhythm. Sleep Med Rev 2007; 11:465-484.

71. Balsalobre A, Brown SA, Marcacci L, Tronche F, Kellendonk C, Reichardt HM et al. Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science 2000; 289:2344-2347.

72. Wojtowicz M, Jakill G. Melatonin and its role in human reproduction. Ginekol Pol 2002; 73:1231-1237.

73. Partonen T. Melatonin-dependent infertility. Med Hypothesis 1999; 52:269-270.

74. Düllo ?, Chaudhary R. Short review of reproductive physiology of melatonin. Pak J Physiol 2009; 5:46-48.

75. Cos S, González A, Martínez-Campa C, Mediavilla MD, Alonso-González C, Sánchez-Barceló EJ. Estrogen-signaling pathway: a link between breast cancer and melatonin oncostatic actions. Cancer Detect Prev 2006; 30:118-128.

76. Cos S, GonzalezA, Martinez-Campa C, Mediavilla MD, Alonso-González C, Sanchez Barcelo EJ. Melatonin as a selective estrogen enzyme modulator. Curr Cancer Drug Targets 2008; 8:691-702.

77. Stevens, Richard G. Circadian disruption and breast cancer: from melatonin to clock genes. Epidemiology 2005; 16:254-258.

78. Regelson W, Pierpaolí MD. Melatonin A rediscovered antitumor hormone? Its relation to surface receptors, sex steroid metabolism, immunologic response, and chronologic factors in tumor growth & therapy. Cancer Invest 1987; 5:379-385.

79. Karasket M, Fraschini F. Is there a role for pineal gland in neoplastic growth? In Role of Melatonin and Pineal Peptides in Neuroimmunomodulation (Eds F Fraschini, RJ Reiter) :243-251. New York, Plenum, 1991.

80. Coleman MP, Reiter RJ. Breast cancer, blindness and melatonin. Eur J Cancer Clin Oncol 1992; 28:501-503.

81. Bartsch C, Bartsch H, Fluchter StH, Lippert TH. Depleted pineal melatonin production in primary breast and prostate cancer is connected with circadian disturbances; possible role of melatonin for synchronization of circadian rhythmicity. In: Melatonin and the Pineal Gland-From Basic Science to Clinical Application (Eds Y Touitou, J Arendt, P Pevet):311-316. New York, Elsevier, 1993.

82. Feychting M, Osterlund B, Ahlbom A. Reduced cancer incidence among the blind. Epidemiology 1998; 9:490-494.

83. Verkasalo PK, Pukkala E, Stevens RG, Ojamo M, Rudanko SL. Inverse association between breast cancer incidence and degree of visual impairment in Finland. Br J Cancer 1999; 80:1459-1460.

84. Reiter RJ, Tan DX. Melatonin: a novel protective agent against oxidative injury of the ischemic/reperfused heart. Cardiovasc Res 2003; 58:10-19.

85. Tan DX, Manchester LC, Reiter RJ, Qi W, Kim SJ, El-Sokkary GH. Ischemia/reperfusion-induced arrhythmias in the isolated rat heart: prevention by me- latonin. J Pineal Res 1998; 25:184-191.

86. Lee YM, Chen HR, Hsiao G, Sheu JR, Wang JJ, Yen MH. Protective effects of mela- tonin on myocardial ischemia/reperfusion injury in vivo. J Pineal Res 2002; 33:72- 80.

87. Yildiz M, Akdemir O. Assessment of the effects of physiological release of melatonin on arterial distensibility and blood pressure. Cardiol Young 2009; 19:198-203.

88. Nawar WW. Lipids. In Food Chemistry (Ed OR Fennema):225-319. New York, Marcel Dekker, 1996.

89. Kaur C, Kapoor HC. Antioxidants in fruits and vegetables-the millennium's health. Int J Food Sei Tech 2001; 36:703-725.

90. Duthie GG, Wahle KWJ, James WPT. Oxidants, antioxidants and cardiovascular disease. Nutr Res Rev 1989; 2:51-62.

91. Meydani M. Antioxidants and cognitive function. Nutr Rev 2001; 59:S75-S82.

92. Foote CS. Chemistry of reactive oxygen species. In, Chemical Changes in Food During Processing (Eds ? Richardson, JW Finley): 17-32. New York, Van Nostrand Rainhold Company, 1985.

93. Lavelli V, Peri C, Rizzola A. Antioxidant activity of tomato products as studied by model reactions using xanthine oxidase, myeloperoxidase, and copper-induced lipid peroxidation. J Agrie Food Chem 2000; 48:1442-1448.

94. Hardeland R, Balzer I, Poeggeler B, Fuhrberg ?, Uría H, Behrmann G et al. On the primary function of melatonin in evolution: mediation of photoperiodic signals in a unicells, photoxidation and scavenging of free radicals. J Pineal Res 1995; 18:104- 111.

95. Reiter RJ, Tan DX, Manchester LC, Qi W. Biochemical reactivity of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species: a review of the evidence. Cell Biochem Biophys 2001; 34:237-256.

96. Tan DX, Reiter RJ, Manchester LC, Yan MT, El-Sawi M, Sainz RM et al. Chemical and physical properties and potential mechanisms: melatonin as a broad spectrum antioxidant and free radical scavenger. Curr Topics Med Chem 2002; 2:181-198.

97. Allegra M, Reiter RJ, Tan DX, Gentile C, Tesoriere L, Livrea MA. The chemistry of melatonin's interaction with reactive species. J Pineal Res 2003; 34:1-10.

98. Reiter RJ. Functional aspects of the pineal hormone melatonin in combating cell and tissue damage induced by free radicals. Eur J Endocrinol 1996; 134:412-420.

99. Reiter RJ. Antioxidant actions of melatonin. Adv Pharmacol 1997; 38:103-116.

100. Çahna ?, Deniz ?, Aksulu HE. Miyokardiyal iskemi-perfüzyon hasari ve melatonin. Anadolu Kardiyol Derg 2006; 6:163-168.

101. Tan DX, Chen LD, Poeggeler B. Melatonin: A potent endogenous hydroxyl radical scavenger.Endocr J 1993; 1:57-60.

102. Reiter RJ. Cytoprotective properties of melatonin: presumed association with oxidative damage and aging. Nutrition 1998; 14:691-696.

103. Reiter RJ. Functional diversty of the pineal hormone melatonin: its role as an antioxidant. Exp Clin Endocrinol 1996;104:10-16.

104. Lerner AB, Nordlund JJ. Melatonin: clinical pharmacology. J Neural Transm Suppl 1978; 13:339-347.

105. Pail G, Huf W, Pjrek E, Winkler D, Willeit M, Praschak-Rieder N et al. Bright-light therapy in the treatment of mood disorders. Neuropsychobiology. 2011; 64:152-162.

106. Annagür BB, Savaç HA. Depresyonda ekhastahk, ekhastalik olarak depresyon: Türki- ye'de yapilmiç çaliçmalann gözden geçirilmesi. Journal of Mood Disorders 2011; 1:87-94.

107. Lewy AJ, Emens JS, Songer JB, Sims N, Laurie AL, Fiala SC et al. Winter depression: integrating mood, circadian rhythms, and the sleep/wake and light/dark cycles into a bio-psycho-social-environmental model. Sleep Med Clin 2009; 4:285- 299.

108. Roecklein KA, Rohan KJ, Postolache TT. Is seasonal affective disorder a bipolar variant? Curr Psychiatr 2010; 9:42-54.

109. Arendt J. Melatonin and the Mammalian Pineal Gland. London, Chapman&Hall, 1995.

110. Çener G. Karanligin hormonu: melatonin. Marmara Eczacihk Dergisi 2010; 14:112- 120.

111. Khaleghipour S, Masjedi M, Ahade H, Enayate M, Pasha G, Nadery F et al. Morning and nocturnal serum melatonin rhythm levels in patients with major depressive disorder: an analytical cross-sectional study. Sao Paulo Med J 2012; 130:167-172.

112. Sher L, Oquendo MA, Galfalvy HC, Zalsman G, Cooper TB, Mann JJ. Higher Cortisol levels in spring and fall in patients with major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29:529-534.

113. Challet E. Mini review: Entrainment of the suprachiasmatic clockwork in diurnal and nocturnal mammals. Endocrinology 2007; 148:5648-5655.

114. Lam RW, Bercowitz AL, Berga SL, Clark CM, Kripke DP, Gill in JC. Melatonin suppression in bipolar and unipolar mood disorders. Psychiatry Res 1990; 33:129- 134.

115. Pacchierotti CL, Iapichino L, Bossini L, Pieraccini F, Castrogiovanni P. Melatonin in psychiatric disorders: a review on the melatonin involvement in psychiatry. Front Neuroendocrinol 2001; 22:18-23.

116. Lewy AJ, Wehr TA, Goodwin FK, Newsome DA, Rosenthal NE. Manic-depressive patients may be supersensitive to light. Lancet 1981; 1:383-384.

117. Suresh Kumar PN, Andrade C, Bhakta SG, Singh NM. Melatonin in schizophrenic outpatients with insomnia: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2007; 68:237-241.

118. Shamir E, Rotenberg VS, Laudon M, Zisapel N, Elizur A. Firts-night effects of mela- tonin treatment in patients with chronic schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2000; 20:691-694.

119. Blazejova K, Illnerova H, Hajek I, Nevsimalova S. Circadian rhythm in salivary melatonin in narcoleptic patients: Neurosci Lett 2008; 437:162-164.

120. Penttinen J. Hypothesis: low serum cholesterol, suicide and interleukin 2. Am J Epidemiol 1995; 141:711-718.

121. Aydin N, Çaykôylii A, Aktaç E, Çahin A, Kirpinar I. Intihar giriçiminde bulunan kisilcrdc plazma-solubl interlökin-2r ve lipid düzeyleri. Klinik Psikofarmakoloji Bül- ten! 2001; 11:11-16.

122. Catapano F, Monteleone P, Fuschino A, Maj M, Kemali D. Melatonin and Cortisol secretion in patients with primary obsessive-compulsive disorder. Psychiatry Res 1992; 44:217-225.

123. Monteleone P, Catapano F, Tortorella A, Di Martino S, Maj M. Plasma melatonin and Cortisol circadian patterns in patients with obsessive-compulsive disorder before and after fluoxetine treatment. Psychoneuroendocrinology 1995;20 :763-770.

124. Cameron OG, Nesse RM. Systemic hormonal and physiological abnormalities in anxiety disorders. Psychoneuroendocrinology 1988; 13:287-307.