Meckel-Gruber Sendromu: Dokuz olgu sunumu ve literatürün incelenmesi/Meckel-Gruber Syndrome: Report of nine cases and a literature review

Headnote

ÖZET

Amaç: Meckel-Gruber Sendromu sistemik malformasyonlar ile karakterize otozomal resesif, ölümcül bir sendromdur. Akraba evliliklerinin sik oldugu bölgemizde 6 aylik bir sürede 9 olguda tani konulmustur. Mevcut veriler isiginda bu nadir sendromu, literatür esliginde sunmayi amaçladik.

Yöntemler: Ocak 2013-Haziran 2013 tarihleri arasinda Dicle Üniversitesi Tip Fakültesi Kadin Hastaliklari ve Dogum polikliniginde in utero tanisi konan ve diger hastanelerden tanisi konulup ünitemize sevk edilen dokuz Meckel-Gruber Sendromlu olgu literatür esliginde sunuldu.

Bulgular: Meckel-Gruber Sendromunun sikliginin; bölgemiz yillik dogum oranina oranlayacak olursak yaklasik 1/3500 oraninda oldugu görüldü.

Sonuç: Bölgemizde sik oldugu bilinen akraba evliliginin ciddi sakatliga yol açan bu sendromun artis göstermesinde önemli bir faktör olabilir. Tekrar etme olasiligi olan bu sendrom için etkilenen ailede genetik tarama önerilmelidir.

Anahtar kelimeler: Meckel Gruber Sendromu, Güneydogu Anadolu Bölgesi, akraba evliligi

ABSTRACT

Objective: The Meckel-Gruber syndrome is an autosomal recessive lethal syndrome which characterized by systemic malformations. Nine patients observed at six months period in our region that consanguineous marriage are common. We aim to present this rare syndrome with current literature knowledge.

Methods: We presented that prenatally diagnosed with Meckel-Gruber syndrome of nine fetus in Dicle University Faculty of Medicine, Obstetrics and Gynecology Department between January 2013 and June 2013.

Results: The rate of Meckel Gruber Syndrome was found as 1/3500 in our region in one year.

Conclusion: Our result showed that consanguineous marriages might be an important factor leading to increase rate of Meckel-Gruber syndrome. Families having these patients should be offered genetic screening for possible recurrences.

Key words: Meckel-Gruber Syndrome, Southeastern Anatolia Region, Relatives Marriage

GIRIS

Meckel-Gruber Sendromu (MGS), otozomal resesif geçisli, ölümcül bir hastaliktir [1]. Dünya çapinda 1/13250 -1/140000 canli dogumda bir görülen, MGS çok nadir bir sendromdur. MGS'nun tani için klasik triadi kistik renal displazi (%100 ), ensefalosel (%90 ) ve postaksial polidaktili (%83 )' dir [2]. Kesin tani için bu bulgulardan en az ikisi bulunmalidir. Olgularin yaklasik %57'sinde 3 bulgu birlikte görülebilmektedir [3]. Bu bulgularin disinda Dandy-Walker ve Arnold Chiari malformasyonlari, mikrosefali, hidrosefali gibi santral sinir sistemi bulgulari, göz anomalileri, yarik damak dudak, karacigerde portal alanlarda safra duktuslarinda proliferasyon ve fibrozis ile karakterize duktal kanal malformasyonu, konjenital kalp anomalileri, sürrenal hipoplazisi, erkek genital organ hipoplazisi, erkek psödohermafroditizm, kriptorsidizm, pankreas kistleri ve fibrozis, üreter agenezisi, hipoplazisi veya duplikasyonu, mesane yoklugu ve hipoplazisi gibi çok çesitli anomaliler görülebilir [4,5].

Günümüzde gelismis ultrasonografi (USG) cihazlari kullanilarak yapilan dikkatli bir muayene ile bu sendromun baslica bulgulari kolaylikla saptanabilir. MGS'nun kesin tanisi; dogum sonrasi veya abortus sonrasi yapilan otopsi ile konur.

Bu olgu serisini sunmamizin amaci; bölgemizde (Güneydogu Anadolu Bölgesi) akraba evliliginin çok fazla olmasindan dolayi 6 ay gibi çok kisa bir sürede klinigimizde prenatal dönemde MGS tanisi almis 9 olgu sunulmustur. Bizde bu konu hakkinda literatür bilgisi sunmak ve bu sendromun bölgemizdeki sikligini belirlemek için bu çalismayi sunmayi planladik.

YÖNTEMLER

Çalismamizda Ocak 2013-Haziran 2013 tarihleri arasinda Dicle Üniversitesi Tip Fakültesi Kadin Hastaliklari ve Dogum Poliklinigine diger hastanelerden fetal anomali ön tanisiyla sevk edilen ve ultrasonografik degerlendirme sonrasi MGS tanisi konan 9 olguyu sunduk. Ultrasonografik olarak fetus degerlendirildi. Tani kriterleri olarak Meckel-Gruber Sendromunda Tablo 1 deki kriterler kullanilmistir [6]. Major anomali olarak ensefalosel ve polikistik böbrek kabul edildi. Minor anomali olarak extremite anomalileri (polidaktili, ekstremitelerde clubfoot), genital anomaliler (psöodohermofroditizm, kriptorsidizm) konjenital kalp anomalileri ve yarik damak dudak kabul edildi. Iki major anomali veya 1 major 2 minor anomali tespitinde MGS tanisini konuldu. Hastalarin yasi, gebelik sayilari, dogum sayilari, yasayan sayilari, gebelik haftalari ve akraba evlilikleri kaydedildi.

Hastanemiz yaklasik 5 ile hitap etmekte olup, Türk Istatistik Kurumunun 31.08.2012 tarihi itibariyle yaptigi çalismada Güneydogu Anadolu Bölgesinin yillik dogum orani yaklasik 209.000 kadar hesaplanmistir. Bu rakamin içinde Gaziantep, Sanliurfa, Adiyaman ve Hakkari gibi fakültemize sevk olmayan iller de yer almaktadir. Dicle Üniversitesi Tip Fakültesi Kadin Hastaliklari ve Dogum Klinigi yaklasik 5 ile hitap etmektedir. Bu 5 ilin de yillik dogum orani yaklasik 65.000 civarindadir. Bu istatistiki degerlendirmeyle bölgemizdeki MGS sikligini hesapladik.

Ultrasonografik olarak tespit edilen fetal anomaliler (ensefalosel, polikistik böbrek, extremite anomalileri, eslik eden diger anomaliler) patolojik ve genetik bulgulari kaydedildi. Dicle Üniversitesi Tip Fakültesi Etik Kurulu tarafindan çalismamiz onaylandi.

Ortalamalar ve yüzdeler istatistiksel olarak hesaplanarak rapor edildi.

BULGULAR

Bölgemizde MGS insidansi yaklasik 1/3500 oraninda bulundu. Olgularin demografik verileri Tablo 2'de sunulmustur. Olgularimizin yas ortalamasi 27,1±6,.6 olarak bulundu. Olgularin ortalama gebelik haftasi 18,0±1,2 hafta olarak bulundu. Ortalama gebelik sayilari 4,1±1,1 olarak tespit edildi. Ebeveynler arasinda %55,5' inde birinci dereceden akrabalik, %22,2' sinde ikinci dereceden akrabalik mevcuttu. Ebeveynler arasinda akrabalik bulunan 2 olgumuzda (%22,2) daha önceden MGS oldugu düsünülen fötal anomalili çocuk dogurma öyküsü mevcuttu.

Olgularin %100'ünde ensefalosel (Resim 1) %77.7'sinde polikistik böbrek (Resim 2) saptandi. Ek olarak olgularin %44,4'ünde ekstremite anomalileri izlendi (Resim 3,4). Olgularin %44.4'üne kromozom analizi yapildi ve bu olgularin tümünde karyotip analizinde anomali tespit edilmedi.(Tablo 3). Hastalarimizdan sadece 1 tanesi otopsi yapilmasini kabul etti (Resim 5). Olgularda tespit edilen patolojik bulgularin dagilimi Tablo 3'de görülmektedir.

TARTISMA

Tek gen hastaliklari; genetik hastaliklarin önemli bir grubunu olusturur. Mendelyen kaIitim kalibina göre tek gen hastaliklari; otozomal dominant, otozomal resesif ve X'e bagli olarak siniflanirlar. Prenatal tani için moleküler veya biyokimyasal analiz mümkün oldugunda bu olanaklardan yararlanilir; böyle bir durum bulunmadiginda da hastaligin yol açtigi fetal morfolojik degisikliklere göre görüntüleme yöntemleri kullanilir. Tek gen hastaliklari grubunda otozomal resesif geçisli hastaliklar, akraba evliliginin sikligi nedeniyle, ülkemiz için ayri bir sorun olusturur. Tüm evliliklerin %22' sinin akrabalar arasinda yapildigi ülkemiz otozomal resesif hastaliklar için basli basina bir risk faktörüdür [7,8] .Genetik hastaliklar yönünden akraba evliliginin getirdigi risk; toplumlarda nadir görülen otozomal resesif hastaliklarin insidansinin artmasidir [9]. Tek gen defekti ve otozomal resesif kalitimli olan MGS'nun insidansi 1/13250-140000 canli dogumdur [2] . Bölgemizde insidansi yaklasik 1/3500 oraninda bulundu. Bu yüksek insidans yaygin akraba evliliklerine bagli oldugu düsünülmektedir. Yapilan bir çalismada genetik hastaligi olan çocuklarin ailelerini incelediklerinde, akraba evliligi oraninin otozomal resesif kalitimli hastaliklarda ortalama %75' e kadar yükseldigini tespit etmislerdir [10]. Bizim hastalarimizin %77,7' sinde akraba evliligi mevcuttu.

Gebeligin 10-14. haftalarindan itibaren fetal USG ile birçok fetal anomali görüntülenebilir. Bunlar arasinda ensefalosel, hidrosefali, holoprosen- sefali, Dandy-Walker malformasyonu gibi major santral sinir sistemi malformasyonlarinin yani sira çesitli kardiyak anomaliler, diyafragma hernileri, omfalosel ve gastrosizis gibi abdominal defektler ile renal agenezis, polikistik/multikistik böbrek hastaliklari ve megasistis gibi üriner sistemin major anomalileri bulunur [11]. USG'de karakteristik görüntüler gestasyonel yasa bagimlidir. Klasik triad gebeligin 14. haftasindan önce USG olarak daha iyi izlenebilirken sonraki haftalarda ileri derecede oligohidroamnios nedeniyle ile tani koymak zorlasir [4,5]. MGS'nin prenatal tanisinin konulabilmesi için 11-14 haftalar arasi rutin USG taramasi yapilmalidir. Olgularimizin USG ile tani kondugu sirada ortalama gebelik haftasi 18,0±1,2 hafta idi. MGS'na en erken 10. gebelik haftasinda fetoskopi ile prenatal tani koyulabildigi gösterilmistir [7]. Olgularimiz bölgemizdeki diger hastanelerden klinigimize sevk yoluyla basvurdugu için için ortalama en erken tani haftasi 15. haftadir.

Oksipital ensefalosel ve mikrosefali MGS' da en sik rastlanan santral sinir sistemi anomalileridir. Hidrosefali, korpus kallozum agenezisi, serebellar hipoplazi, Dandy-Walker malformasyonu, Arnold Chiari malformasyonu, optik sinir yoklugu ve anensefali daha az siklikta görülen diger santral sinir sistemi anomalileridir [11]. Bizim olgularimizin tümünde ensefalosel izlendi. Ancak olgularmizin biri hariç tümü (%90,1)' i otopsi yaptirmadigi için ek santral sistemi anomalileri tespit edilemedi. Sendromda renal kistik displazi hemen hemen tüm vakalarda mevcuttur. Ayrica renal agenezis, renal hipoplazi, mesane agenezisi ve hipoplazisi, üreterde agenezi ve hipoplazi gibi diger renal anomaliler de bu sendroma eslik edebilir [12]. Bizim olgularimizin yaklasik %77,7' sinde polikistik böbrek izlendi. Ancak olgularimizin 8'i otopsi yaptirmayi kabul etmedigi için ek böbrek anomalisi olup olmadigi tespit edilemedi. Bu sendromda iskelet anomalilerinden en sik görüleni ise polidaktilidir. Kisa ekstremite, sindaktili, klinodaktili ve simian çizgisi daha az bulunan anomalilerdir [4,11]. Bizim hastalarimizin %44,4'ünde extremite anomalileri izlendi. En sik polidaktili olmak üzere extremitelerde club-foot, önkolda flexion kontraktürü izlendi.

MGS' da klasik triaddan ayri birçok major malformasyon görülür. Bu olgularda mesane ve üreterde agenezi veya hipoplazi, erkek psödo hermafroditizmi, kriptorsidizm, erkek genital organ hipoplazisi, yarik damak dudak, ambigus genitalya, karaciger ve pankreasta fibrotik degisiklikler, adrenal hipoplazi, konjenital kalp defektleri siklikla eslik edebilen diger anomalilerdir [4,5,11]. Bizim hastalarimizin %90,1' i otopsi yapilmasini kabul etmedigi için klasik triadin disinda çok fazla malformasyon tespit edilememistir. Baslica renal anomaliler olmak üzere (en sik polikistik böbrek) karacigerin duktal sistem malformasyonlari da sik görülür. Bizim olgularimizda da klasik triad bulgularinin yaninda karaciger portal alanlarda fibrozis ve safra duktuslarinda proliferasyon, atrial septal defekt, hipoplazik sürrenal izlenmistir.

MGS' nun genetik tanisi için özel biyokimyasal ve kromozomal belirteç bulunmamaktadir. 17q22 nolu kromozomda saptanan otozomal resesif geçisli genetik defektte daha sonraki bebeklerde de benzer malformasyonlarin görülme olasiligi mevcuttur. 17q22 ile baglantisi saptanan ailelerde DNA analizi ile prenatal tani mümkün olabilir [8] . MGS geninin görülme orani 1/400'dür. MGS'lu olgularda karyotip normal olarak bildirilmistir [9,12]. Bu vakalarda kesin tani için otopsi yapilmasi gereklidir. Bizim dokuz hastamizdan dördüne genetik inceleme yapilabildi ve karyotipleri normal bulundu. Ancak DNA düzeyinde inceleme yapilamadi. Otopsi incelemesi sadece bir hastaya yapilabildi. Diger hastalarimiz otopsi yapilmasini kabul etmedi. Güneydogu Anadolu Bölgesinde hastalarimizin özellikle otopsi yaptirmak istemediklerinden dolayi genetik tani bu bölge için daha üstündür.

MGS'nun trizomi 13 ve Smith-Lemli-Opitz sendromu ile ayirici tanisi yapilmalidir. Trizomi 13'e %15-30 oraninda polikistik böbrekler eslik etmektedir. Orta hat santral sinir sistemi anomalileri veya holoprozensefali trizomi 13 için tani koydurucudur [12]. Smit-Lemli-Opitz sendromu otozomal resesif bir sendrom olup santral sinir sisteminin multipl malformasyonu ve genitoüriner sistem malformasyonu, polidaktili, karaciger duktal sisteminin anormal sekillenmesi ile karakterize bir sendromdur[12]. Ayirici tani için karyotip belirlenmelidir.

Hastaligin tekrarlama olasiligi %25 olmasi nedeniyle prenatal tani ve takip açisindan önemlidir [3]. MGS'da aileye bu sendromun tekrarlama riskinin %25 oldugu konusunda bilgi verilmeli ve sonraki gebeliklerinde mutlaka erken haftalarda (11-14. gebelik haftalarinda) USG yapilmasi önerilmelidir. Bizim 2 hastamizda (%22,2) daha öncede MGS oldugu düsünülen fetal anomalili çocuk dogurma öyküsü mevcuttu. Bir hastamizdada mental retardasyonlu çocuk dogurma öyküsü vardi. Bu üç hastamizinda esleriyle birinci dereceden akraba evliligi vardi. Sonuç olarak, MGS letal bir bozukluktur ve mortalitesi %100'dür [13]. Günümüzde kesin tani için postnatal-postabortal patolojik inceleme tek yöntemdir.

Sonuç olarak, MGS tekrarlama riski (%25) yüksek bir patolojidir. Önceki gebeliklerde anomalili bebek öyküsü bulunan ailelerde inceleme önemlidir. Kesin tani için otopsi mutlaka yapilmali ve aileler bilgilendirilmelidir.

References

KAYNAKLAR

1. J.Thomas Stocker. Pediatric Pathology Washington, J.B. Lippincott Company 1992; p:97.

2. Sergi C, Adam S, Kahl P, et al. Study of the malformation of ductal plate of the liver in Meckel syndrome and review of other syndromes presenting with this anomaly. Pediatr Dev Pathol 2000;3:568-583.

3. Balci S, Ercal MD, Beksac S, et al. Meckel Gruber syndrome: a case diagnosed in utero. Turk J Pediatr 1992;34

4. Gilbert-Barness EF, Opitz JM. CongenitalAnomalies: Malformation syndromes. In SS Wiggleswoth, DB Singer (eds). Textbook of fetal and perinatal pathology. 2nd Ed. Blackwell Science, England. 1998;323-357.

5. Sayhan S, Dicle N, Öner RS. Meckel-Gruber Sendromu. Perinatoloji Dergisi 2004;12:99- 101.

6. Hakverdi S, Güzelmansur I, Sayar H, et al. Meckel Gruber Sendromu: A Report of Three Cases. Perinatal Journal 2010;18:59-63

7. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson and Thompson Genetics in Medicine (6th ed). Philadelphia:2004; 375-389.

8. Saggar AK, Bittles AH. Consanguinity and child health. Paediatr Child Health 2008;18:244-249.

9. Koç I. Prevalence and sociodemographic correlates of consanguineous marriages in Turkey. J Biosoc Sci 2008;40:137-148.

10. Hansel DE, Rahman A, Hidalgo M, et al. Identification of novel cellular targets in biliary tract cancers using global gene expression technology. Am J Pathol 2003;163:217-29

11. Paavola P, Salonen R, Baumer A, et al. Clinical and genetic heterogeneity in Meckel syndrome. Hum Genet 1997;10:88-92.

12. Tunçbilek E. Clinical outcomes of consanguineous marriages in Turkey. Turk J Pediatr 2001;43:277-279.

13. Twining P. First-trimester detection of fetal anomalies. In: Twining P, McHugo JM, Pilling DW (eds). Textbook of Fetal Abnormalities (2nd ed). China: ChurchillLivingstone Elsevier, 2007:41-74.