Kararsiz anjina pektoris ve ST-elevasyonsuz miyokart enfarktüslü hastalarda degisik statinlerin, ezetimib/simvastatin kombinasyonunun hsCRP düzeyleri üzerine etkileri: Randomize bir çalisma/Effects of different statins, ezetimibe/simvastatin combination on hsCRP levels in unstable angina pectoris and non-ST elevation myocardial infarction patients: a randomized trial

Abstract

The aim of our study was to evaluate the effects of two different statins and a statin/ezetimibe combination on high sensitive C-reactive protein (hsCRP) values, which were given at high doses in the early period of acute coronary syndromes.

A total of 150 patients with non-ST elevation myocardial infarction and unstable angina pectoris were enrolled to our prospective, randomized, single-blind study. Patients were divided into three groups by block randomization method. One group received 20 mg/day atorvastatin, one group received 10 mg/day rosuvastatin and the other group received 10 mg/day ezetimibe/simvastatin combination therapy, which was initiated within the first 24 hours of admission. Follow-up duration was 2 months . Biochemical investigations and hsCRP levels (by nephelometric method) were performed with 138 patients evaluated at baseline, 10th and 60th days of therapy. Decreases of hsCRP levels were analyzed with one-way MANOVA and repeated measures of ANOVA methods. Post-hoc Tukey HSD test was performed for finding the different group, when the difference was detected between the groups.

Tenth day hsCRP levels in ezetimibe/simvastatin group was significantly lower than the other groups (p<0.001). Further, after 60 days of follow-up a significant reduction was seen in hsCRP levels in ezetimib/simvastatin group (in ezetimibe/simvastatin group the mean hsCRP was reduced from 38.4±15.0 mg/L to 2.4±1.3 mg/L, in atorvastatin group the mean hsCRP was reduced from 27.3±11.7 mg/L to 4.1±2.4 mg/L and in rosuvastatin group the mean hsCRP was reduced from 22.0±6.9 mg/L to 3.6±1.7 mg/L (F (1.1, 148.2) = 746.9, p<0.01 and the difference between drugs; F (2.2, 148.2) = 32.1, p<0.01). No side effects related to drugs were seen during follow-up in all three treatment groups.

This study showed that ezetimibe/simvastatin 10 mg/day combination treatment was superior to atorvastatin 20 mg/day and rosuvastatin 10 mg/day treatment in reducing the inflammatory markers when high dose statins was started in the early period of unstable angina and non ST elevation myocardial infarction.

Headnote

ÖZET

Amaç: Çalismamizin amaci, akut koroner sendromlarda erken dönemde baslanan yüksek doz iki farkli statin ve bir statin/ezetimib kombinasyonunun hsCRP üzerine olan etkilerinin arastirilmasidir.

Yöntemler: Bu prospektif, randomize, tek-kör çalismaya kararsiz anjina pektoris ve ST segment yükselmesi olmayan miyokart enfarktüslü, blok randomizasyon yöntemi ile 3 esit gruba bölünmüs toplam 150 hasta alindi. Acil servise basvuran hastalara ilk 24 saatte 20 mg/gün atorvastatin veya 10 mg/gün rosuvastatin veya 10 mg/gün ezetimib/simvastatin kombinasyonu baslandi. Hastalarin 2 ay süre ile izlenmesi planlandi. Degerlendirme yapilan 138 hastada, 0., 10. ve 60. günlerde biyokimyasal incelemeler ve nefelometrik yöntemle, hsCRP düzeyleri bakildi. Incelenen parametrelerdeki azalmalar, tek yönlü MANOVA ve tekrarlayan ölçümlerde ANOVA testi ile degerlendirildi ve gruplar arasinda fark oldugunda farkli grubu bulmak için post-hoc Tukey HSD testi uygulandi.

Bulgular: Ezetimib/simvastatin grubunda hsCRP degerleri 10. günde atorvastatin ve rosuvastatin grubuna göre istatistiksel olarak daha çok azalmaktaydi (p<0.001). Ezetimib/simvastatin grubunda hsCRP degerleri 10. ve 60. günlerde atorvastatin ve rosuvastatin grubuna göre istatistiksel olarak daha çok azalmaktaydi (p<0.001). Ezetimib/simvastatin kolunda 38.4±15.0'den 2.4±1.3'e; atorvastatin kolunda 27.3±11.7'den 4.1±2.4'ye; rosuvastatin kolunda 22.0±6.9'dan 3.6±1.7 mg/L'ye gerilemistir [F (1.1, 148.2)=746.9, p<0.01 ve ilaçlar arasindaki fark, F (2.2, 148.2)=32.1, p<0.01]. Her üç tedavi grubunda takip süresince ilaçlara bagli yan etki görülmedi.

Sonuç: Yapmis oldugumuz çalismanin sonuçlari, kararsiz anjina ve ST segment yükselmesi olmayan miyokart enfarktüsü ile basvuran hastalara erken dönemde baslanan yüksek doz lipit düsürücü ajanlardan ezetimib/simvastatin 10 mg/gün kombinasyon tedavisinin, enflamasyon belirteçlerini düsürme açisindan atorvastatin 20 mg/gün ve rosuvastatin 10 mg/gün tedavisine göre üstün oldugunu ortaya koymustur.

(Anadolu Kardiyol Derg 2011; 11: 703-10)

Anahtar kelimeler: Akut koroner sendrom, statinler, tedavi, C-reaktif protein, lipitler

ABSTRACT

Objective: The aim of our study was to evaluate the effects of two different statins and a statin/ezetimibe combination on high sensitive C-reactive protein (hsCRP) values, which were given at high doses in the early period of acute coronary syndromes.

Methods: A total of 150 patients with non-ST elevation myocardial infarction and unstable angina pectoris were enrolled to our prospective, randomized, single-blind study. Patients were divided into three groups by block randomization method. One group received 20mg/day atorvastatin, one group received 10 mg/day rosuvastatin and the other group received 10 mg/day ezetimibe/simvastatin combination therapy, which was initiated within the first 24 hours of admission. Follow-up duration was 2 months . Biochemical investigations and hsCRP levels (by nephelometric method) were performed with 138 patients evaluated at baseline, 10th and 60th days of therapy. Decreases of hsCRP levels were analyzed with one-way MANOVA and repeated measures of ANOVA methods. Post-hoc Tukey HSD test was performed for finding the different group, when the difference was detected between the groups.

Results: Tenth day hsCRP levels in ezetimibe/simvastatin group was significantly lower than the other groups (p<0.001). Further, after 60 days of follow-up a significant reduction was seen in hsCRP levels in ezetimib/simvastatin group (in ezetimibe/simvastatin group the mean hsCRP was reduced from 38.4±15.0 mg/L to 2.4±1.3 mg/L, in atorvastatin group the mean hsCRP was reduced from 27.3±11.7 mg/L to 4.1±2.4 mg/L and in rosuvastatin group the mean hsCRP was reduced from 22.0±6.9 mg/L to 3.6±1.7 mg/L (F (1.1, 148.2) = 746.9, p<0.01 and the difference between drugs; F (2.2, 148.2) = 32.1, p<0.01). No side effects related to drugs were seen during follow-up in all three treatment groups.

Conclusion: This study showed that ezetimibe/simvastatin 10 mg/day combination treatment was superior to atorvastatin 20 mg/day and rosuvastatin 10 mg/day treatment in reducing the inflammatory markers when high dose statins was started in the early period of unstable angina and non ST elevation myocardial infarction. (Anadolu Kardiyol Derg 2011; 11: 703-10)

Key words: Acute coronary syndrome, statins, treatment, C - reactive protein, lipids

Giris

Kararsiz anjina pektoris (UAP), miyokart nekrozu içermeyen bir akut koroner sendromdur. Akut koroner sendrom (AKS) klinik olarak yeni baslayan ya da kötülesen anjina ile karakterizedir. Genelde altta yatan patofizyolojik mekanizma bir aterosklerotik plagin çatlamasi ya da erozyonu ile koroner arter lümenini ileri derecede tikayan trombüs olusumudur. UAP ve çok yakin bir durum olan ST segment yükselmesi olmayan miyokart enfarktüsü (NSTEMI) koroner arter hastaliginin oldukça sik ortaya çikis biçimleridir (1). C-reaktif protein (CRP) ölçümünün, AKS hastalarinda prognoz belirleyici rolünü savunan ilk hipotez 1940'li yillarda ortaya atilmistir. Bu hipotezin en büyük dayanagi, iskemiyle ilgili akut faz yanitinin bir parçasi olarak CRP düzeylerindeki artisin tespit edilmesidir. Çok daha yakin dönemde ise yüksek duyarlilikli (hs) ölçüm yöntemlerinin kullanima girmesi ile düsük normal düzeydeki CRP'nin dahi AKS'larda prediktif degere sahip oldugu sonucuna varilmistir (2-6).

Statinler, aterosklerozun gelisimi ve ilerlemesi için önemli bir faktör olan LDL kolesterolü azaltmasinin yaninda antienflamatuvar etkileri de bulunmaktadir (7-10). JUPITER çalismasinda düsük yogunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL-K) 130 mg/dL'nin altinda olan (mediyan 108 mg/dL) düsük ve orta riskli hastalarda (yani kilavuzlarin statin tedavisi önermedigi hastalarda) rutin olarak hs-CRP ölçümü yapilip CRP'si 2 mg/L veya üzerinde olanlara 20 mg rosuvastatin verilmesinin kardiyovasküler olay gelisimini ve tüm nedenlere bagli ölümü anlamli derecede azalttigi gösterilmistir (11). PROVE IT-TIMI-22 çalismasinda ise hs-CRP seviyesi 2 mg/l'den az olan grupta bu degerden daha fazla olan gruba göre LDL hedefine bakilmaksizin klinik olay oraninin azaldigi bu oranin hem LDL (70 mg/dl alti); hem de hs-CRP (2 mg/l alti) hedefinde 80 mg atorvastatin grubunun 40 mg pravastatin'e göre daha çok basardigi görülmüstür (12).

AKS vakalarinda rutin antitrombosit, antikoagülan tedaviye ek olarak hem lipit düsürücü etkilerinden faydalanmak hem de bu etkilerinden bagimsiz gelisen antienflamatuvar etkilerinden faydalanmak amaci ile statin ailesinden ajanlarin kullanimi güncel tedavi stratejileri içinde yer almaktadir (6, 7, 10). Fakat AKS'li hastalarda statin/ezetimib kombinasyonunun CRP'ye etkileri hakkinda yapilmis az sayida çalisma ve çeliskili yetersiz kanitlar mevcuttur. Brudi ve ark. (13) yeni koroner olay gelisen hastalarda ezetimib/simvastatin 10/40 mg kombinasyonunu, oldukça etkin statinler olan atorvastatin 20/40 ve rosuvastatin 10/20 mg ile karsilastirmislar ve çalisma sonunda hsCRP seviyeleri üzerine anlamli fark tespit etmemisler.

Bizde çalismamizda AKS'un ilk 60 gününde artik standart tedavide yer alan statinlerden üç tanesinin ve ezetimibe'in (atorvastatin, rosuvastatin ve ezetimib/simvastatin kombinasyonu) inflamatuvar bir belirteç olan hsCRP düzeyini ne düzeyde etkiledigini arastirmayi ve birbirleri ile karsilastirmayi amaçladik.

Yöntemler

Çalisma dizayni

Bu çalisma blok randomize, prospektif ve tek kör çalisma olarak dizayn edildi.

Çalisma popülasyonu

Sisli Etfal Egitim ve Arastirma Hastanesi Acil Servisine, Kasim 2007-Ekim 2008 tarihleri arasinda UAP veya NSTEMI ile basvuran, ardisik 188 hasta çalismaya dahil edildi. Bu çalisma için hastalardan yazili onay ve hastanemizden lokal Etik Kurul onayi alindi.

Basvuruda ve takip eden günlerde hsCRP'yi yükselten asagidaki ek hastaliklari oldugu fark edilenler çalismaya alinmadi: 1. Son 2 hafta içinde geçirilmis atesli hastalik hikayesi olanlar, 2. Enflamatuvar barsak hastaligi olanlar, 3. Kollajen vasküler hastaligi olanlar, 4. Malignitesi oldugu bilinen ya da proto-onkogenleri anlamli yüksek bulunanlar, 5. Sarkoidoz, 6. Nefrotik sendrom, 7. Lösemi, myeloproliferatif hastalik, paraproteinemi bulunanlar, 8. Son 2 haftada ameliyat ya da travma geçirenler 9. Ayrica son 10 gün içinde reçetelenmis sistemik anti-enflamatuvar, kortizon, immünosüpresif kullananlar, hsCRP'yi oldugundan düsük gösterecegi için çalismaya alinmadilar. Dahil edilme kriterine uymayan 38 hasta çalismadan çikarildi ve kalan 150 hasta 3 gruba esit olarak randomize edildi.

Çalisma protokolü

Grup 1'e standart AKS tedavisine ek olarak 20 mg/gün atorvastatin baslandi. Grup 2'ye ayni sekilde statin olarak 10 mg/gün rosuvastatin baslandi. Grup 3'e simvastatin 10 mg/gün + ezetimib 10 mg/gün kombinasyon tedavisi baslandi. Tedavinin 2 ay devam etmesi planlandi. Hastalarin tedavi sonrasi takipleri poliklinikten çalisma disi devam etti. AKS tedavisinin 10. ve 60. gününde tekrar ayni hastalardan kan alinip LDL ve hsCRP düzeyleri ölçüldü. Altmis günlük süreyi tamamlamadan vefat edenler, AKS'a yönelik girisimsel tedavi endikasyonu olanlar, perikardit, akut serebrovasküler olay, tromboflebit, akut üst solunum yolu enfeksiyonu, üriner enfeksiyon, enterit, endokardit, sepsis gelisenlerin çalisma disi birakilmasi planlandi. Çalisma grubu sayilariyla ilgili bilgiler Sekil 1'de CONSORT diyagram olarak sunulmustur.

Laboratuvar analizleri

Hastalarin venöz kanlarindan Sisli Etfal Egitim ve Arastirma Hastanesi Biyokimya Laboratuvarinda nefelometrik yöntemle, Beckman Coulter Immage U.S.A. cihazi ve Beckman Coulter Immage kiti kullanilarak hsCRP düzeyleri bakildi. Üretici firmanin önerdigi esik deger 0.744 mg/dL idi. Total kolesterol, kolesterol esteraz metodu ile trigliserit, yüksek yogunluklu lipoprotein (HDL)- kolesterol, enzimatik kolorimetrik yöntem ile; LDL-K ise Friedewald formülü [LDL-K=Total kolesterol-(Ölçülen yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol+TG/5)] ile Abbott Aeroset (Abbott, USA) otoanalizörde çalisilarak saptandi (14).

Degiskenler: Hastalarin yas, cins, aile öyküsü, sigara kullanimi, diyabetes mellitus (DM) ve hipertansiyon (HT) öyküsü kaydedildi. Birincil sonlanim degiskeni olarak hsCRP'deki, ikincil sonlanim degiskeni olarak LDL düzeylerindeki degisiklikler belirlendi, baslangiç ve takip düzeyleri kaydedildi. Hastalarin 10. ve 60. gün alinan venöz kan örnekleri poliklinik ortaminda alindi, merkez biyokimya laboratuvarinda ayni yöntemlerle bakildi. Gruplardaki ölçümlerin ortalamalari ve hassasiyet ölçütü olarak standart sapmalari hesaplandi. Ayrica, aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), laktat dehidrogenaz (LDH), kreatin kinaz (CK), CK-MB, troponin, total kolesterol, trigliserit, HDL-K, beyaz küre ölçümlerinin de sonucu ve gruplari etkileyebilecegi düsünülerek düzeyleri kaydedildi.

Istatistiksel analiz

Bütün veriler Statistical Package for the Social Sciences v 17.0 for Windows (SPSS Inc, Chicago, IL, U.S.A) Istatistik Programina yüklendi. Datalarin dagilimi tek-örneklem Kolmogorov-Smirnov test, kategorik degiskenler Ki-kare test ile degerlendirildi. Baslangiç, 10. ve 60. gün hsCRP ve LDL-K degisimleri üç ayri grupta (atorvastatin, rosuvastatin ve ezetimib/ simvastatin kombinasyonu) hem tek yönlü MANOVA hem de tekrarlayan ölçümlerde ANOVA test ile degerlendirildi. Mauchly's Sferisite testi 0.05'den düsük bulundugunda, Greenhouse - Geisser düzeltmesi uygulandi. Ilaç gruplari arasinda fark oldugunda, farkin hangi ilaçtan kaynaklandigini bulmak için post-hoc Tukey HSD test yapildi. Herhangi bir zamandaki yas veya ölçüm ortalamasi açisindan gruplar arasi farklar tek yönlü ANOVA testi ile belirlendi, F ve p degerleri gösterildi, farkin hangi ilaçtan kaynaklandigini bulmak için post-hoc Tukey HSD test yapildi. P degeri 0.05'den düsük ise anlamli olarak kabul edildi. Her ne kadar çalisma baslangicinda güç analizi yapilmadiysa da çalismanin 10. gününde post-hoc güç analizi yapildi. Bu analizde CRP degerleri baz alindiginda (α= 0.05, n1=45, n2=46, n3=47) güç[arrow right] β=0.96 olarak hesaplandi.

Bulgular

Bazal karakteristikler

Çalismaya alinan atorvastatin 20 mg/gün grubundaki 5 hasta, rosuvastatin 10 mg/gün grubundaki 4 hasta, ezetimib/simvastatin 10 mg/gün grubundaki 3 hasta takipleri sirasinda akut üst solunum yolu enfeksiyonu, üriner enfeksiyon, enterit gibi hsCRP düzeylerini etkileyecek durumlar nedeniyle çalismadan çikartildi (Sekil 1). Her üç tedavi kolu arasinda karaciger fonksiyon testleri üzerine anlamli toksik etki izlenmedi ve iki aylik takipte transaminaz düzeyleri normal limitin 3 katini geçen hastaya rastlanmadi. Izlem süresi olan 2 ayin sonunda ölüm, yeni miyokart enfarktüsü veya kardiyak sebepli hastaneye yatis izlenmedi. Böylece toplam 138 hasta 60 günlük takip dönemlerini komplikasyonsuz tamamladi. Hastalarin baslangiç özellikleri Tablo 1'de gösterilmistir.

Gruplar arasinda cinsiyet dagilimi (p>0.05), aile öyküsü dagilimi (p>0.05), sigara kullanimi dagilimi (p>0.05), DM varligi dagilimi (p>0.05), HT varligi dagilimi (p>0.05) istatistiksel olarak anlamli farklilik göstermedi. Yas ortalamalari gruplar arasinda istatistiksel olarak anlamli farklilik göstermedi (p>0.05).

Statinlerin hsCRP düzeylerine etkileri

Atorvastatin, rosuvastatin ve ezetimib/simvastatin gruplarinda hsCRP degerlerinin ortalamasi ezetimib/simvastatin grubunda baslangiçta diger iki gruba göre anlamli olarak yüksekti. Onuncu günde hsCRP ortalamasi ezetimib/simvastatin grubunda rosuvastatin grubuna oranla anlamli olarak daha yüksekti (17.7±6.7'e karsi. 2.8±3.8 mg/L, tek yönlü ANOVA p<0.001, Tukey HSD p<0.001). Buna karsilik 60. günde ezetimib/simvastatin grubunda hsCRP ortalamasi (2.4±1.3 mg/L), atorvastatin (4.1±2.4 mg/L) ve rosuvastatin (3.6±1.7 mg/L) grubuna oranla anlamli olarak azdi (tek yönlü ANOVA p<0.001, Tukey HSD p<0.05). Zaman içindeki hsCRP azalmasi Sekil 2'de gösterilmistir.

HsCRP düzeylerindeki azalma derecesinde ilaç gruplarina göre anlamli fark istatistiklerinin sonuçlari Tablo 2'de gösterilmistir. HsCRP ortalamalari her 3 ilaç grubunda da zaman içinde azaltmaktadir. Bu azalma en çok ezetimib/simvastatin grubunda olmaktadir. Zaman içinde azalma, F (1.1, 148.2) = 746.9, p<0.01 ve ilaçlar arasindaki fark, F (2.2, 148.2) = 32.1, p< 0.01. Ayrica tedavi sonrasi ölçülen hsCRP düzeyleri için 3 mg/L esik deger kabul edildiginde, ezetimib/simvastatin grubunda bu degerin üstünde 9 hasta varken, rosuvastatin grubunda 22, atorvastatin grubunda 23 hasta oldugu izlendi.

Statinlerin LDL-K düzeylerine etkileri

Baslangiç ve 10. gün LDL-K degerleri LDL-K degerleri LDL-K degerleri gruplar arasinda farklilik göstermemekteydi (Tablo 1). Altmisinci gün LDL-K degerleri gruplar arasinda farklilik göstermekteydi (tek yönlü ANOVA p<0.01). Ezetimib/simvastatin grubunun LDL-K ortalamasi (110.8±19.1 mg/dL) atorvastatin (114.71±31.4 mg/dL) ve rosuvastatin (116.3±25.4 mg/dL) grubuna oranla anlamli olarak azdi (tek yönlü ANOVA p<0.05, Tukey HSD p<0.05). Zaman içindeki LDL-K azalmasi Sekil 3'de gösterilmistir.

LDL-K düzeylerindeki azalma derecesinde ilaç gruplarina göre anlamli fark istatistiklerinin sonuçlari Tablo 3'de gösterilmistir. LDL-K ortalamalari her 3 ilaç grubunda da zaman içinde azaltmaktadir. Bu azalma en çok ezetimib/simvastatin grubunda olmaktadir. Zaman içinde azalma, F (1.4, 189)=758.2, p<0.01 ve ilaçlar arasindaki fark, F (2.8, 189)=10.4, p<0.01. hsCRP ortalamalarindan farkli olarak, 60. günde ezetimib/simvastatin grubundaki diger iki gruba göre anlamli azalmayi, tekrarlayan ölçümlerde ANOVA testi gösteremedi, ancak tek yönlü MANOVA testi gösterebildi. Sekil 3, Sekil 2 ile karsilastirildiginda, gruplar arasindaki hsCRP ortalamalarindaki azalma farkinin LDL-K'ya göre çok daha belirgin oldugu görülmektedir.

Tartisma

Bu çalismada, UAP ve NSTEMI ile basvuran hastalara erken dönemde baslanan yüksek doz lipit düsürücü ajanlardan ezeti mib/simvastatin 10 mg/gün kombinasyon tedavisi, enflamasyon belirteçlerini ve LDL-K seviyelerini düsürmesi açisindan atorvastatin 20 mg/gün ve rosuvastatin 10 mg/gün tedavisine göre üstün bulunmustur.

Kardiyovasküler prognoz ile hsCRP arasindaki iliski ilk kez AKS nedeniyle basvuran hastalarda gösterilmistir. UAP olup hsCRP düzeyi ≥3 mg/l olan hastalarda iskemik olay görülme sikligi, hsCRP düzeyi <3 mg/l olanlara göre daha yüksek bulunmustur. Bunu izleyen birçok çalisma, AKS'li hastalarda hsCRP düzeylerinin gerek kisa gerekse uzun vadede prognostik önemi oldugunu desteklemistir (15-21). Çalismamizda ikinci ayin sonunda CRP düzeyi 3 mg/L degerini asan bireylerin sayisi karsilastirildiginda, ezetimib/simvastatin kolunda 9 hasta saptanirken, rosuvastatin kolunda 22, atorvastatin kolunda 23 hasta 3 mg/L degerinin üzerinde CRP düzeylerine sahipti.

PRINCE çalismasinda (Pravastatin Inflammation CRP Evaluation) pravastatin ortanca hsCRP düzeyini plaseboya kiyasla %14 oraninda azaltirken hsCRP'deki degisim ile LDL-K'deki degisim arasinda iliski saptanmamis ve statinlerin hsCRP'nin karacigerden sentezini etkileyebilecegi üzerinde durulmustur (17). Bir ikincil korunma çalismasi olan CARE'de (Cholesterol And Recurrent Events) yüksek hsCRP ve serum amiloid A düzeyi saptanan hastalarda tekrarlayan koroner olaylarda artis görülmüstür. Bu çalismada, benzer lipit profillerine sahip hastalarda pravastatin, enflamasyonu olan grupta enflamasyonu olmayanlara göre koroner olaylarin tekrarlamasini daha belirgin olarak önlemistir (18). AFCAPS/TexCAPS (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study) birincil korunma çalismasinin sonucunda, düsük LDL-K/yüksek hsCRP grubundaki hastalarin da kardiyovasküler açidan yüksek riske sahip olmasi ve lovastatin tedavisinden anlamli derecede fazla yarar gördükleri belirtilmistir (22). Bu bilgiler, LDL-K düzeyleri düsük olan ve normalde statin tedavisi önerilmesi gerekmeyen hastalarda, kardiyovasküler olay riskinin hsCRP degerlerine göre belirlenerek statin tedavisi gerekebilecegini göstermektedir. Yani, LDL-K düzeyi düsük olan kisilerin birincil korunmasinda hsCRP degerleri yol gösterici olabilir.

Yakin dönemde yayinlanmis çalismalarda, statin tedavileri ile hsCRP degerlerinde gözlenen azalmanin klinik olaylardaki azalmaya eslik ettigi gösterilmistir. The Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) çalismasi AKS sonrasi erken dönem statin tedavisinin faydasini arastiran ilk çalismadir. MIRACL çalismasinda UAP veya NSTEMI tanilari ile yatirilan hastalar 24-96 saat içinde 80 mg atorvastatin veya plasebo gruplarina randomize edilmistir. Plasebo ve atorvastatin grubunda bazal hsCRP düzeyi 16 haftalik takipte sirasiyla %74 ve %83 azalmis, iki grup arasindaki degisim farki sinirda anlamli bulunmustur (23). Lipit düsürücü tedavinin ateroskleroz seyri, lipit parametreleri ve hsCRP'ye etkisini irdeleyen REVERSAL çalismasi (Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) son dönemin en dikkat çeken çalismalarindan biri olmustur. Bu çalismada, 18 ay süreyle uygulanan 40 mg pravastatin ve 80 mg atorvastatinin intravasküler ultrason (IVUS) ile belirlenen aterosklerotik plak yükü, lipit parametreleri ve hsCRP'ye etkisi arastirilmistir. Hem LDL-K hem de hsCRP'deki azalma bakimindan ortalamanin üstünde kalan grupta ateroskleroz seyri anlamli derecede daha yavas bulunmustur. Lipit degerlerindeki azalmaya göre düzeltme yapildiktan sonra ise, hsCRP'nin hastaligin ilerlemesinde bagimsiz bir belirteç oldugu görülmüstür (24).

Çalismamizdaki hastalara verilen statinlerin karsilastirildigi çalisma literatürde kisitlidir. Constance ve ark. (25) Tip 2 DM'lu hastalarda, ezetimib/simvastatin 10/20 ve 10/40 mg kullanimindaki lipit düsürücü etkisinin atorvastatin 10 mg dozunu iki kat çikarilmasindan daha fazla etki ettigini, fakat CRP düzeylerine etki bakimindan sadece ezetimib/simvastatin 10/40 mg dozlarinda anlamli farklilik görüldügünü çalismalarinda tespit etmisler. INFORCE çalismasinda ise, statin tedavisi kullanimi sirasinda yeni koroner olay geçiren hastalarda ezetimib/simvastatin 10/40 mg kullanimi, mevcut kullandiklari statinlerin iki katina çikarilmasindan lipit düsürücü etkisi olarak üstün görülmüs, fakat CRP düzeylerinde her iki grup arasinda anlamli farklilik görülmemis (26). Bizim çalismamizda ise ezetimib/simvastatin 10/10 mg kullanimi iki aylik izlem sonrasinda hastalarimizda hem LDL-K düzeyleri hem de hcCRP düzeylerini atorvastatin 20 ve rosuvastatin 10 mg'a göre anlamli olarak azaltmistir. Izlenen hsCRP düsüsünün, LDL-K düzeylerinde elde olunan düsüsten bagimsiz gerçeklestigi izlenmistir.

Çalismanin kisitliliklari

Çalismamizda-rastlantisal olarak- baslangiç hsCRP degerlerinin gruplar arasinda farkli olmasi ezetimib/simvastatin kombinasyonunun göreceli olarak daha iyi hsCRP düsüsü saglamasina katkida bulunmus olabilir. Takip süresince klinik olay gelismemis olmasi örneklem sayisinin azligi ve çalisma süresinin azligi ile iliskili olabilir.

Sonuç

Çalismamizda ezetimib/simvastatin tedavisinin hsCRP degerlerini 10. ve 60. günde atorvastatin ve rosuvastatin'e göre istatistiksel olarak daha çok azalttigi sonucu çikmistir. Erken dönemde bu tedavinin baslanmasi, güvenlidir, hasta uyumunu arttirir ve bunun yaninda gelecekte gelisebilecek istenmeyen kardiyak olaylari azaltmaktadir. Fakat bu durumun tam olarak aydinlatilmasi için hasta sayisinin daha fazla ve izlem süresinin daha uzun oldugu çalismalara ihtiyaç duyulmaktadir.

Çikar çatismasi: Bildirilmemistir.

References

Kaynaklar

1. Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). J Am Coll Cardiol 2000; 36: 970-1062. [CrossRef]

2. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo RL, Rebuzzi AG, Pepys MB, et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994; 331: 417-24. [CrossRef]

3. Dursunoglu D, Göksoy H, Öztürk M, Rota S. A relationship between CRP, adiponectin and Gensini score in the patients with coronary artery disease. Anadolu Kardiyol Derg 2011; 11: 195-200.

4. Soysal D, Karakus V, Yavas HH, Biçeroglu S, Köseoglu M, Yesil M. C-reactive protein in unstable angina pectoris and its relation to coronary angiographic severity and diffusion scores of coronary lesions. Anadolu Kardiyol Derg 2010; 10: 421-8. [CrossRef]

5. Türkoglu EI, Gürgün C, Zoghi M, Türkoglu C. The relationship between serum C-reactive protein levels and coronary artery disease in patients with stable angina pectoris and positive exercise stress test. Anadolu Kardiyol Derg 2004; 4: 199-202.

6. Bayturan Ö, Ütük O, Tuzcu EM. Beyond lowering LDL cholesterol. Anadolu Kardiyol Derg 2011; 11: 163-7.

7. Keles T, Akar Bayram N, Kayhan T, Canbay A, Sahin D, Durmaz T, et al. The comparison of the effects of standard 20 mg atorvastatin daily and 20 mg atorvastatin every other day on serum LDLcholesterol and high sensitive C-reactive protein levels. Anadolu Kardiyol Derg 2008; 8: 407-12.

8. Çelik M, Çelik T. Alternate-day dosing of statins for secondary prevention of coronary artery disease/The comparison of the effects of standard 20 mg atorvastatin daily and 20 mg atorvastatin every other day on serum LDL-cholesterol and high sensitive C-reactive protein levels. Anadolu Kardiyol Derg 2009; 9: 253-4.

9. Erdogan D, Özaydin M, Türker Y, Karabacak M, Varol E, Dogan A. Influence of statin therapy on circadian variation of acute myocardial infarction. Anadolu Kardiyol Derg 2010; 10: 429-33. [CrossRef]

10. Bozbas H, Mermer S, Yildirir A, Konas D, Atar I, Aydinalp A, et al. Pravastatin therapy fails to suppress post-PCI inflammatory response measured by serum neopterin and CRP levels. Anadolu Kardiyol Derg 2011;11: 207-12.

11. Ridker PM; JUPITER Study Group. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated highsensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial. Circulation 2003; 108: 2292-7. [CrossRef]

12. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N, Rose LM, McCabe CH, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy- Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Investigators. N Engl J Med 2005; 352: 20-8. [CrossRef]

13. Brudi P, Reckless JP, Henry DP, Pomykaj T, Lim ST, Massaad R, et al. Efficacy of ezetimibe/simvastatin 10/40 mg compared to doubling the dose of low-, medium- and high-potency statin monotherapy in patients with a recent coronary event. Cardiology 2009; 113: 89-97. [CrossRef]

14. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem 1972; 18: 499-502.

15. Berk BC, Weintraub WS, Alexander RW. Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease. Am J Cardiol 1990; 65: 168-72. [CrossRef]

16. Bassuk SS, Rifai N, Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein: clinical importance. Curr Probl Cardiol 2004; 29: 439-93. [CrossRef]

17. Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA 2001; 286: 64-70. [CrossRef]

18. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, Sacks F, Braunwald E. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein. The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation 1999; 100: 230-5.

19. Lindmark E, Diderholm E, Wallentin L, Siegbahn A. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease: effects of an early invasive or noninvasive strategy. JAMA 2001; 286: 2107-13. [CrossRef]

20. Dibra A, Mehilli J, Braun S, Hadamitzky M, Baum H, Dirschinger J, et al. Association between C-reactive protein levels and subsequent cardiac events among patients with stable angina treated with coronary artery stenting. Am J Med 2003; 114: 715-22. [CrossRef]

21. Kiliç T, Ural E, Öner G, Sahin T, Kiliç M, Yavuz S, et al. Which cut-off value of high sensitivity C- reactive protein is more valuable for determining long- term prognosis in patients with acute coronary syndrome? Anadolu Kardiyol Derg 2009; 9: 280-9.

22. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998; 279: 1615-22. [CrossRef]

23. Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, Rifai N, Leslie SJ, Sasiela WJ, et al. High-dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study. Circulation 2003; 108: 1560-6. [CrossRef]

24. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Crowe T, Sasiela WJ, Tsai J, et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) Investigators. N Engl J Med 2005; 352: 29-38.

25. Constance C, Westphal S, Chung N, Lund M, McCrary Sisk C, Johnson-Levonas AO, et al. Efficacy of ezetimibe/simvastatin 10/20 and 10/40 mg compared with atorvastatin 20 mg in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 575-84. [CrossRef]

26. Reckless JP, Henry P, Pomykaj T, Lim ST, Massaad R, Vandormael K, et al. Lipid-altering efficacy of ezetimibe/simvastatin 10/40 mg compared with doubling the statin dose in patients admitted to the hospital for a recent coronary event: the INFORCE study. Int J Clin Pract 2008; 62: 539-54. [CrossRef]