Idiopatik Trombositopenik Purpurali Bir Olguda Eltrombopag Kullanimi ile Iliskili Iskemik Inme/An Ischemic Stroke Related to Eltrombopag Use in a Patient with Idiopathic Thrombocytopenic Purpura

Headnote

ÖZET

Idiopatik trombositopenik purpura (ITP) tedavisinde kullanilmakta olan eltrombopag gibi trombopoetin reseptör (TpoR) agonistlerinin iskemik serebrovasküler hastalik olusturma riski nadir görülmektedir. 5 yildir ITP tanisi ile takip edilen sag hemiparezi ve afazi klinigi ile acil servise basvuran hastaya yapilan tetkikler sonucunda iskemik serebrovasküler hastalik tanisi konuldu. Olguda serebrovasküler hastaligin etyolojisi eltrombopag ile iliskilendirildi. Bu olgunun nadir görülmesi nedeniyle literatür esliginde tartisildi.

Anahtar kelimeler: Idiopatik trombositopenik purpura, Trombopoetin reseptör agonistleri, eltrombopag, Iskemik inme

ABSTRACT

Thrombopoetin receptor agonists like eltrombopag, used for Idiopathic Thrombocytopenic Purpura treatment rarely cause to the ischemic cerebrovascular disease. In this report, a patient, have been followed by ITP diagnosis for 5 years, admitted to the emergency service for right hemiparesis and aphasia. It was diagnosed as ischemic cerebrovascular disease. Etiology of patient's cerebrovascular event was associated with eltrombopag. Because of this rare seen situation, it was argued by in the light of the literature.

Key words: Idiopathic thrombocytopenic purpura, thrombopoietin receptor agonist, eltrombopag, ischemic stroke

GIRIS

Inme beyin fonksiyonlarinin kaybina hatta ölüme yol açabilen acil bir durumdur. Bati dünyasinda ikinci en sik ölüm sebebidir [1]. Idiopatik trombositopenik purpura (ITP) platelet yikiminin oldugu otoimmün bir hastaliktir. [2] ITP hastalarinda kanamanin yani sira tromboembolik olaylar da görülebilir. ITP hastalari ITP olmayan hastalarla karsilastirildiginda venöz tromboembolik olay riski daha yüksek bulunmustur. Tipki kanamalar gibi tromboembolik olaylar da düsük platelet sayisiyla iliskilendirilmistir [3,4]. ITP tedavisinde Eltrombopag gibi TpoR agonistleri kullanilmaktadir [5]. Eltrombopag tedavisi ile iliskili iskemik inme nadir olarak görülebilmektedir. Hastanin eltrombopag doz artisi ile es zamanli iskemik inme bulgularinin ortaya çikmasi nedeniyle ITP'li bu olgu nadir görülmesi nedeniyle sunuldu.

OLGU

62 yasinda bayan hasta ani gelisen sag tarafta güç kaybi ve konusamama nedeniyle acil servise basvurdu. Hastanin özgeçmisinde hipertansiyon mevcuttu. ITP tanisiyla 5 yildir takipliydi. 4 yil önce splenektomi yapilmis. 1 yil remisyondan sonra refrakter ITP nedeniyle medikal tedavi olarak 64 mg/gün metil prednizolon ve 75 mg/gün eltrombopag kullaniyordu. Soy geçmisinde özellik yoktu. Nörolojik muayenesinde bilinci açik, total afazik ve sag hemiparezisi mevcuttu. Acil serviste beyaz küre: 19.000/ mm3, Hb: 10,5g/dl, trombosit: 152.000/ mm3 olarak saptandi. Periferik yaymada atipik hücre izlenmedi, trombositler normal sayida idi. Kan sekeri, böbrek ve karaciger fonksiyon testleri normaldi. Kranial bilgisayarli tomografi normaldi. Hasta iskemik inme ön tanisiyla servise yatirildi. Rutin kan tetkiklerinde hiperlipidemi saptandi. Kolesterol 301mg/dl, trigliserid 383 mg/dl, LDL 172 mg/dl, beyaz küre 18.000 / mm3, hemoglobin 10,7 g/dl ve trombosit 311.000/ mm3. Çekilen kranial MRI'da sol paryetal bölgede diffüzyon kisitlanmasi görüldü. Etiyolojiye yönelik yapilan tetkiklerden Karotis-Vertebral Arter Doppler; normal sinirlarda saptandi. Kardiyolojik inceleme yapildi. EKG normal sinüs ritminde ve akut degisiklikler yoktu. Ekokardiyografi normal sinirlarda saptandi. (EF %58, kalp bosluklari normal, ventrikül fonksiyonlari normal, trombüs saptanmadi). Beyin ve Boyun BT anjiografisinde patoloji saptanmadi. Hastanin etyolojiye yönelik incelemelerinde hipertansiyon ve hiperlipidemi disinda patoloji saptanmadi. Doppler ve BT Anjiografi'de de ateroskleroz saptanmamasi nedeniyle etyolojinin hastanin kullanmis oldugu Eltrombopag adli ilaca bagli olabilecegi düsünüldü. Olgunun nörolojik yakinmalarindan 5 gün öncesi 50 mg eltrombopag kullanirken dis eti kanamasi nedeniyle hematoloji bölümüne basvurmus ve trombosit sayisi 8.000mm3 olan hastanin ilaç dozu 75 mg/ gün'e çikarilmisti ve prednol tedavisinde degisiklik yapilmamis. Hastanin eltrombopag doz artisi ile es zamanli iskemik inme bulgularinin ortaya çikmasi nedeniyle iskemik inme eltrombopag kullanimi ile iliskili olarak düsünüldü.

TARTISMA

ITP antiplatelet antikorlari araciligiyla platelet yikiminin oldugu megakaryositlerde trombosit üretiminin azaldigi kazanilmis otoimmün bir hastaliktir [2]. ITP'de trombositopeniye bagli kanama riskinde ciddi artis olmasinin yanisira paradoksik olarak hastalarda tromboembolizm riski de yüksektir. Yapilan çalismalarda venöz tromboembolizm arteriyel embolizme göre daha sik görülmüstür ve bu risk düsük platelet sayilarinda daha yüksek olarak saptanmistir [4,6].

ITP tedavisinde birinci basamak tedavi kotikosteroidler, anti D immünglobülin, intravenöz immünglobülin veya splenektomiyi kapsar. Birinci basamak tedaviye dirençli ITP'de TpoR agonistleri kullanilmaktadir [5].

Eltrombopag trombopoetin reseptörünün non-peptid yapida agonistidir. Megakarosit diferansiyasyonu, proliferasyonu ve platelet üretimini doza bagimli olarak artirir. Avrupa Birligi'nde tromboembolik komplikasyon riski nedeniyle endikasyonu diger tedavilere dirençli vakalarla sinirlandirmistir [7,8]. Eltrombopag platelet sayisini artirmasinin yanisira platelet aktivasyonuna da yol açarak platelet adezyonunu artirmaktadir. Bu adezyon artisi özellikle ilaçla indüklenmis olan platelet artisi sirasinda saptanmistir [9]. ITP'de trombositler genç ve aktiftir. Bu genç ve aktif olan trombositlerin sayisindaki hizli artis tromboza yol açabilir. Tedavide hedef trombosit sayisini 30.000 /mm3 - 50.000 /mm3 araliginda tutarak, kanama riskini minimale indirmek ve hastayi trombozdan korumak olmalidir. Üreticiler de trombosit sayisi 150.000 /mm3 üzerine çiktiginda ilacin kesilmesini önermislerdir [10]. Bizim hastamizda trombosit sayisi 5 günde hizli bir artis gösterip 8.000 /mm3'den 152.000 /mm3'e yükseldi ve bu süre içerisinde inme gelisti. Bussel ve arkadaslarini yaptigi çalismada da eltrombopag kullanan kronik ITP'li 446 hastanin analizinde 20 hastada (%4,5) tromboembolik olay saptanmis. Bunlardan 5 tanesinde geçici veya kalici serebral iskemi görülmüstür [3].

Cheng ve ark.`nin 197 hasta üzerinde yaptigi bir çalismada plasebo ve 50 mg/gün eltrombopag kullanan ITP hastasi 6 ay süreyle izlenmis. Eltrombopag kullanan 3 hasta (%2) da tromboembolik olay görülmüs ve bu ilactan kar zarar hesabi yapilarak splenektomiye cevap vermeyen veya ilaca dirençli vakalarda faydalanilabilecegi önerilmistir [11].

Tomiyama ve ark.`nin yaptigi steroid tedavisine ek olarak 15 tanesi eltrombopag, 8 tanesi plasebo kullanan 23 hastalik çalismada platelet sayisi 30.000/ mm3' ün altinda olan hastalara düsük doz (12,5mg) eltrombopag baslanmis. 1 hastada 9. Günde 12,5mg/gün dozda tedavi alirken geçici iskemik atak gözlenmis. Bu hastanin 8. günde platelet sayisi 76.000/ mm3 olarak saptanmis [12].

Lopez ve arkadaslarinin toplam 1180 hastayi içine alan 8 çalisma üzerinde yaptiklari analizde tromboembolizm sikligi eltrombopag kullananlarda %3,1, kontrol grubunda %1,7 saptanmistir [8].

Sonuç olarak, kronik ITP tedavisinde Eltrombopag kullanimina bagli iskemik inme görülmesi nadirdir. Vakamiz 5 yildir kronik ITP tanisi ile takip edilmekte iken 3 yildir Eltrombopag baslanmis. Düsük dozda herhangi bir komplikasyon gelismeyen hastada doz arttirildiginda trombositler 5 günde 8000/ mm3'den 152000/ mm3'e çiktiktan sonra hastada iskemik inme gelisti. Kardiyoemboli, büyük damar aterosklerozunun olmamasi ve eltrombopag doz artisi ile es zamanli iskemik inme bulgularinin gelismesi nedeniyle hastamizda iskemik inme eltrombopag ve ITP ile iliskilendirildi.

Sonuç olarak, iskemik inme eltrombopag kullanan hastalarda nadir de olsa görülebilmektedir. Klinisyenler ayirici tanida mutlaka ilaç sorgulamasi yapmali, eltrombopag'in de inme etiyolojisinde rol alabilecegi unutulmamalidir.

Çikar Çatismasi Beyani: Yazarlar çikar çatismasi olmadigini bildirmislerdir.

Finansal Destek: Bu çalisma için herhangi bir finansal destek alinmamistir.

References

KAYNAKLAR

1. Chen YC, Wu JS, Yang ST, et al. Stroke, angiogenesis and phytochemicals. Front Biosci 2012; 4:599-610.

2. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN, et al: Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. New Engl J Med 2007; 357:2237-2247.

3. Park HK, Lee SH. Ischemic stroke associated with immune thrombocytopenia: lesion patterns and characteristics. Neurol Sci 2014; 35:1801-1806

4. Sarpatwari A, Bennett D, Logie JW, et al. Thromboembolic events among adult patients with primary immune thrombocytopenia in the United Kingdom General Practice Research Database. Haematologica 2010; 95:1167-1175.

5. Aoki T, Harada Y, Matsubara E, et al. Thrombopoietin receptor agonists in refractory immune thrombocytopenia: differential responses to eltrombopag and romiplostim: a case report and possible explanations. J Clin Pharm Theraps 2012; 37:729-732.

6. Norgaard M: Thrombosis in patients with primary chronic immune thrombocytopenia. Thrombosis research. 2012; 130:74-75.

7. Jenkins JM, Williams D, Deng Y, et al. Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Blood 2007; 109:4739-4741.

8. Catala-Lopez F, Corrales I, Martin-Serrano G, et al. Risk of thromboembolism with thrombopoietin receptor agonists in adult patients with thrombocytopenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Med Clin 2012; 139:421-429.

9. Haselboeck J, Kaider A, Pabinger I, Panzer S. Function of eltrombopag-induced platelets compared to platelets from control patients with immune thrombocytopenia. Thromb Haemost 2013; 109:676-683.

10. Andic N, Gunduz E, Akay OM, et al. Cardiac and pulmonary thrombosis during multidrug treatment in an idiopathic thrombocytopenic purpura patient. Platelets 2014; 25:69-70

11. Cheng G, Saleh MN, Marcher C, et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011; 377:393-402.

12. Tomiyama Y, Miyakawa Y, Okamoto S, et al: A lower starting dose of eltrombopag is efficacious in Japanese patients with previously treated chronic immune thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2012; 10:799-806.