Glutamat Sistemi ve Sizofreni/Glutamatergic System and Schizophrenia

Headnote

Öz

Glutamat santral sinir sisteminin ana uyarici nörotransmitteridir. Glutamat ögrenme, bellek ve algi gibi birçok bilissel fonksiyonlarda görev alir. Glutamat beyin gelisiminde, nöronal göçte, nöronal farklilasmada, akson olusumunda ve nöronal yasaminda önemli görev almaktadir. Glutamat birçok nörodejeneratif hastalikta görülen eksitotoksisite ile iliskilendirilmektedir. Sizofreni patogenezinde glutamat disfonksiyonun katkisi oldugunu düsündüren birçok kanit bulunmaktadir. Fensiklidin ve ketamin gibi NMDA reseptör antagonistleri saglikli gönüllülerde hem pozitif hem de negatif belirtilere neden olabilmektedir. Ayrica bu moleküller sizofreni hastalarinda belirtileri arttirmaktadir. Bu nedenle sizofreninin N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör hipofonksiyonu ile iliskili oldugu öne sürülmüstür. Bu hipoteze göre NMDA reseptör hipofonksiyonu glutamat nöronlari üzerindeki inhibisyonun azalmasina ve asiri glutamat salinimina yol açmaktadir. Sonuçta, sizofreni hastalarinda birçok beyin bölgesinde görülen hacim azalmasinin NMDA reseptör aracili glutamat nörotoksisitesi ile iliskili oldugu düsünülmektedir.

Anahtar sözcükler: Sizofreni, glutamat, NMDA reseptörler hipofonksiyonu.

Abstract

Glutamate is the major excitatory neurotransmitter in the brain. It has a role several cognitive functions including learning, memory and perception. Glutamatergic neurotransmission is also involved in regulating neuronal migration, synaptogenesis, and the pruning neurons. Glutamatergic excitotoxicity has been implicated in various neuropsychiatric disorders. Accumulating evidence suggests that glutamatergic dysfunction may contribute to the pathogenesis of schizophrenia. The N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor antagonists such as phencyclidine and ketamine can cause both the positive and negative symptoms psychotic symptoms in normal humans, and worsen these symptoms in persons with schizophrenia. Hence, it has been hypotesized that schizophrenia may be associated with decreased NMDA-receptor activity. According to the hypothesis, NMDA reseptor hypofunction can lead to decreased inhibition of glutamatergic neurons and excessive glutamate release. Finally, the reduction of gray matter in several brain regions seen in patients with schizophrenia has been suggested to be the result of neurotoxicity mediated by NMDA receptors.

Key words: Schizophrenia, glutamate, NMDA receptor hypofunction. .

SIZOFRENIDE birçok nörotransmitter suçlanmaktadir. Onyillar boyunca sizofreni arastirmalari dopamin hipotezine odaklanmistir. Bu hipoteze göre dopamin nörotransmitterindeki düzensizlikler hastaligin temel belirtilerinin nedenidir. Iki nedenden dolayi sizofreni patofizyolojisinde dopamin suçlanmaktadir. Birincisi dopaminerjik agonistler psikotik belirtileri alevlendirmektedir. Ikincisi antipsikotik etkinlik ile D2 dopamin reseptör blokaji arasinda iliski bulunmaktadir. Çok sayida çalisma sizofrenide dopamin disfonksiyonunu vurgulamasina ragmen dopamin hipotezi tek basina sizofrenide görülen tüm belirtileri açiklamaya yeterli degildir (Gargiula ve Landa De Gargiulo 2014, Frohlich ve Van Horn 2014, Howes ve ark. 2015). Çünkü antipsikotikler hastaligin pozitif belirtiler için etkili iken negatif belirtiler ve bilissel bozukluklar tedaviye yeterli yaniti vermemektedir. Ayrica sizofrenide dopaminerjik sisteme odaklanmis postmortem çalismalarin sonuçlari genelde negatif olarak bildirilmistir. Bu çalismalarda striatal D2 reseptör artisi antipsikotik kullanimi ile iliskilendirilmistir. Bu veriler sizofrenide dopamin hipotezinin gözden geçirilmesine neden olmus ve alternatif nörotransmitter sistemleri hastaligin patofizyolojisinde arastirilmis (Meador-Woodruff ve Kleinman 2002).

Glutamaterjik nöronal disfonksiyonun çesitli nöropsikiyatrik bozuklulara yol açtigi kabul edilmektedir. Sizofrenide glutamat hipotezi beyin omirilik sivisinda glutamat düzeylerinin azalmasina, ve sizofreni hastalarinda hipokampus ve talamusta NMDA, AMPA reseptör expresyonlarinin azalmasina dayanir (Fatemi 2008). Bu hipotez baslangiçta yazarlar tarafindan çok destek görmese de daha sonra bu teoriyi destekleyen birçok kanit ortaya çikmistir (Ceylan ve Tasçi 1999, Belsham 2001, Gargiula ve Landa De Gargiulo 2014, Howes ve ark. 2015). Günümüzde sizofrenide glutamat disfonksiyonu oldugunu düsündüren birçok kanit bulunmaktadir. Bu yazida glutamat sistemi ele alindiktan sonra sizofreni hastalarinda bu alanda yapilan çalismalarin özetlenmesi amaçlanmaktadir.

Glutamat Nörotransmisyonu (Iletimi)

Glutamat presinaptik nöron terminallerinde kan beyin bariyerinden geçebilen, beyin omirilik sivisinda yüksek konsantrasyonlarda bulunan glutaminden glutaminaz enzimi araciligi ile sentezlenir. Nöronlara ek olarak, astrositler glutamat prekürsörü olan glutamin için ana kaynaklardir (Dwivedi ve Pandey 2011). Sentezlenen glutamat vesiküler glutamat tasiyici ailesi (VGLUT1-3) tarafindan sinaptik araliga salinmak için veziküllere alinmaktadir (Belsham 2001, Dwivedi ve Pandey 2011, Shan ve ark. 2013, Hammond ve ark. 2014). Glutamat ayrica N-asetil-L-aspartat-L-glutamat (NAAG)'in astrositlerde üretilen karboksipeptidaz II (GCP II) tarafindan NAA ve glutamata parçalanarak sentezlenebilmektedir (Bauer ve ark. 2008). Glutamat yüklü veziküller presinaptik membrana baglanarak glutamati sinaptik bosluga birakirlar (Hammond ve ark. 2014). Glutamat, glutamat nöronlarinda depolanan sinaptik veziküllerden salindiginda presinaptik, postsinaptik ve astrositlerde bulunan reseptörler vasitasiyla etki gösterir (Bauer ve ark. 2008, Dwivedi ve Pandey 2011, Tamminga ve ark. 2012, Shan ve ark. 2013, Hammond ve ark. 2014). Glutamatin etkisi sinaptik aralikta sonlandiginda postsinaptik ve daha çok presinaptik nöronlarinda, astroglial bölgelerde, yerlesmis bulunan plazma membran eksitator aminoasit tasiyicilari (EAATs) tarafindan geri alinir (Shan ve ark. 2013, O'Donovan ve ark. 2015). Presinaptik terminale geri alinan glutamat, glutamat dehidrogenaz araciligi ile alfa-ketoglutarata dönüstürülerek sitrik asit döngüsüne girerek enerji üretimine katkida bulunabilir, glutamin sentetaz araciligi ile yeniden glutamine dönüstürülebilir, sinaptik araliga tekrar dönebilir, ya da sistin/glutamat antiport sistemleri araciligi ile extrasellüler araliga salgilanabilir (Bauer ve ark. 2008, Hammond ve ark. 2014).

Glutamat Reseptör Ailesi

Moleküler yapilari, elektrofizyolojik ve farmakolojik özelliklerine göre glutamat reseptörleri iyonotropik ve metabotropik kanallar olmak üzere iki büyük gruba ayrilmaktadir. Iyon kanali bagimli reseptörler olarak da bilinen ve Ca+2 araciligi ile çalisan kanallar olan iyonotropik glutamat reseptörleri, AMPA (alfa-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazol-propionik asit), kâinat ve NMDA (N-metil-D-aspartat) reseptörlerinden olusmaktadir. AMPA reseptör ailesi dört farkli genin ürettigi, Ca+2 iyonlarina geçirgen proteinlerden olusmaktadir (GluR1-4). Her bir AMPA reseptörü dört glutamat baglanma alanina sahiptir. Genetigi degistirilmis farelerde AMPA reseptörlerinin Ca+2 geçirgenligi arttirilarak epilepsi modelleri olusturulmaktadir (Coyle ve ark. 2002). Kâinat reseptörleri bes gen ailesi tarafindan kodlanan ve her biri bes alt birimden (homomer) olusan düsük afiniteye sahip GluR5-7 ve yüksek afiniteye sahip KA1-KA2 reseptörlerinden olusmaktadir (Coyle ve ark. 2002, Bauer ve ark. 2008). NMDA reseptör alt birimleri NR1, NR2A-NR2D, olarak tanimlanan gen aileleri tarafindan kodlanmaktadir. Ayrica erken gelisim dönemlerinde sentezlenen NR3 geni tanimlanmistir. Çesitli ikincil mesajcilarin aktivasyonu araciligi ile elektriksel uyariyi dolayli olarak düzenleyen metabotropik reseptör ailesi (mGluR1-8) farmakolojik yapilari ve farkli sistemleri harekete geçiren sinyal ileti yolaklarina göre Grup I, II, III olmak üzere üç gruba ayrilir (Fatemi 2008, Frohlich ve Van Horn 2014). Grup I mGluR1 ve mGluR5; grup II, mGluR3; ve grup III, mGluR4, mGluR6, mGluR7, ve mGluR8 içerir. Grup I mGlu reseptörlerin fosfolipaz C aktivasyonu yaptigi ve cAMP olusumunu uyardigi; grup II ve III mGlu reseptörlerin ise cAMP ve adenilat siklaz inhibisyonu yaptigi gösterilmistir (Meador-Woodruff ve Kleinman 2002, Bauer ve ark. 2008, Dwivedi ve Pandey 2011, Hammond ve ark. 2014). Grup I metabotropik glutamat reseptörleri daha çok postsinaptik somatodentritik alanda bulunurlar. Bunlarin eksitatör glutamaterjik nörotransmisyon sirasinda iyon kanallarinin aktivasyonunu düzenledikleri, ligand bagimli iyon kanallarini hizlandirmak için diger postsinaptik glutamat reseptörleri ile etkilesim halinde olduklari kabul edilmektedir (Dwivedi ve Pandey 2011, Stahl 2013). Presinaptik yerlesimli olan grup II ve III mGlu reseptörler ise glutamat salinimini engelleyen otoreseptörler olarak görev yapmaktadirlar. Bu reseptörleri uyaran agonist ilaçlar glutamat salinimini azaltarak antikonvülzan, duygudurum dengeleyici ve glutamat eksitotoksisitesine karsi koruyucu etkinlik gösterebilirler (Stahl 2013).

Glutamat reseptörleri birçok seviyede etkilesim halinde görünmektedir. Her bir glutamat reseptörünün glutamat saliniminda kendine özgü bir role sahip oldugu bilinmektedir. NMDA reseptörleri en iyi bilinen reseptörlerdir. AMPA, kainat ve metabotropik reseptörleri tüm NMDA reseptörlerini etkileyebilmektedir. Dolayisiyla, NMDA reseptörleri teorik olarak sizofreni etyolojisinde suçlansa da herhangi bir glutamat reseptörünün bozuklugu NMDA reseptör fonksiyonlarinda bozulma ile sonuçlanabilmektedir (Meador-Woodruff ve Kleinman 2002). Ligand kapili iyon kanallari olan iyonotropik glutamat reseptörleri glutamat tarafindan baslatilan eksitatör postsinaptik iletimi düzenlemek için birlikte çalisirlar. Bu iyonotropik reseptörler nöronlarinin depolarizasyonunu saglayan Na ve Ca iyonlarina geçirgen olan katyon kanallarinin açilmasini saglar. Özellikle AMPA ve kâinat reseptörleri, sodyumun hücre içine girmesine izin vererek nöronu depolarize eden hizli ve eksitatör nörotransmisyona aracilik ederler. NMDA reseptörleri ile AMPA ve kâinat reseptörleri (non-NMDA iGlu reseptörleri) arasinda bazi farkliliklar bulunmaktadir (Coyle ve ark. 2002). NMDA reseptörleri istirahat halinde dinlenme membran potansiyelinde kanallar Mg tarafindan bloke edilerek kalsiyum geçisini engeller. Bu blokaj voltaj bagimlidir ve hücre membraninin AMPA ve kainat reseptörleri aktivasyonu yoluyla kismi depolarizasyonu magnezyum iyonu blokajinin kalkmasini saglar (Meador-Woodruff ve Kleinman 2002). Kalsiyumun nöron içine girerek postsinaptik etkileri tetiklemesi için glutamatin baglanmasina ihtiyaç duyulmaktadir. Fakat glutamat iyon kanallarinin aktif hale gelebilmesi için ayni zamanda allosterik modülatör olarak etki eden yardimci agonist glisin ve D-serin ligand baglanma bölgesine yerlesmelidir. Bu nedenle NMDA reseptörlerinin islevleri hem ligand kapili hem de voltaj bagimlidir (Dwivedi ve Pandey 2011). Kanallar açilinca kalsiyum akisi gen expresyonu ve ikincil mesajcilarin aktivasyonu saglayarak uzun süreli ögrenme, sinaptogenez ve diger nöronal islevlere katkida bulunan uzun süreli potansiyalizasyonu olusturur (Coyle ve ark. 2002, Dwivedi ve Pandey 2011, Stahl 2013). Nöronal plastisitede rol oynayan ve fazlaliginda toksik etkileri bulunan, oksidatif stres ve hücre ölümüne yol açan Ca+2 iletiminde görev aldigi için NMDA reseptörleri sinaptik plastisite için hayati öneme sahiptir (Dwivedi ve Pandey 2011).

NMDA reseptörleri fizyolojik önemi bulunan birçok alt birim ve özgül baglanma bölgelerine sahiptir. Bu baglanma bölgeleri farkli alt birimler ile iliskilidir ve afiniteleri alt birim bilesenlerine göre degisebilir. NR1 alt birimlerinin glisin baglanmasi için; NR2 alt birimlerinin glutamat ve MK-801 baglanmasi için daha yüksek afinite göstermektedir. Dolayisiyla farkli alt tip kombinasyonlari reseptörlerin baglanma özelliklerini ve alt tiplerle iliskili elektro fizyolojik farkliliklarini belirleyebilmektedir.6 Reseptörlerin farmakolojik düzenlenmesi baglanma bölgelerinin kendine özgü kombinasyonlarina da baglidir. Modülatör baglanma alanlari için protonlar (H+) ve dinorfin gibi poliaminlerin yaninda çinko da bulunmaktadir. Zn+2 NMDA reseptör akiminin, özellikle NR2A alt birimi için, güçlü bir inhibitördür. Ayrica, NMDA reseptörlerinin yarismali olmayan fensiklidin, ketamin ve MK-801 gibi antagonistler için kanal içinde baglanma bölgeleri bulunmaktadir (Bauer ve ark. 2008). Ögrenmeyi ve uzun süreli güçlendirmeyi bloke eden disosiyatif anesteziklerin etkisi kanal açikken gerçeklesmektedir (Coyle ve ark. 2002, Bauer ve ark. 2008, Dwivedi ve Pandey 2011).

Glutamat ve Fonksiyonlari

Glutamat ya da L-Glutamik asit (Glu) santral sinir sisteminin ana eksitatör-uyarici nörotransmitteri olarak kabul edilmektedir. Yaklasik olarak nöronlarin %60'i ve sinaplarin %40'i glutamaterjik yapida oldugu belirtilmektedir (Fatemi 2008, Fis ve Berkem 2009, Howes ve ark. 2015). Glutamat beyinde kognisyon, bellek ve algi gibi birçok fizyolojik fonksiyonlarda görev alan majör eksitatör nörotransmitterdir (Ceylan ve Tasçi 1999, Dwivedi ve Pandey 2011). Glutamat beyin gelisiminde, nöronal göçte, nöronal farklilasmada, akson olusumunda ve nöronal yasaminda önemli görev almaktadir. Sinir sisteminde, nöroplastisitede, sinaptik etkinligin ve sinaps yapilarinin degisiminde merkezi rol oynamaktadir. Bu islevler bellek ve diger bilissel fonksiyonlarla iliskilidir (Coyle ve ark. 2002, Tamminga ve ark. 2012). NMDA reseptörleri bazi yazarlar tarafindan bellek fonksiyonlarinin temel bilesenleri olarak kabul edilmektedir. Bu reseptörler bellek olusumuna yol açan hücre içi olaylar zincirini uzun süreli güçlendirme (LTP) olarak bilinen süreç araciligi ile baslatir. Uzun süreli güçlendirme (LTP) ve uzun süreli depresyon (LTD) sinaptik plastisite için anahtar kavramlardir. Glutamat ve reseptörleri hareketin düzenlenmesi için önemlidir. Glutamat kortex piramidal hücrelerde, serebel- lum, striatum, ve hareket için önemli olan kortikostriatal projeksiyonlarda yüksek oranlarda bulunmaktadir. Ayrica NMDA antagonistlerinin hayvanlarda dopamin tüketimi sonrasi ortaya çikan hareketsizligi geriye döndürebildigi gösterilmistir. Glutamatin ayrica algida rol aldigi düsünülmektedir. Uyarici aminoasit sistemleri çesitli dokularda nöronal gelisimi uyarma veya inhibe etme potansiyeline sahiptir. Bu nedenle, gelisim asamalarinda bu sistemler nöronal plastisite olusumunda yeterli nöronal baglantilarin olusumunda önemlidir (Belsham 2001, Tamminga ve ark. 2012).

Glutamat ve Nöroplastisite

Nöroplastisite, çesitli iç ve dis uyaranlara bagli olarak beyindeki nöronlarin ve bunlarin olusturdugu sinaplarin yapisal özellikleri ve islevlerindeki degisiklikler olarak tanimlanabilir (Kotan ve ark. 2009, Eker ve Eker 2009). Olusan degisiklikler tek bir nöronla sinirli kalmayip sinaps düzeyine ulasmissa olusan adaptif yanit "sinaptik plastisite" olarak da adlandirilabilir. Sinaptik plastisite çok sayida deneyimin gelecekteki duygu, düsünce ve davranisi degistirebilmesini saglayan özelligidir. Bu islemlerin sonucunda ilgili develerde etkinlik sinapslarda uzun süre degisikliklere neden olur, yeni bilgi depolanir, hatiralar olusur (Malenka 2002). Sinaptik ileti nöronal aktiviteyi hem arttirabilir hem de azaltabilir. Bu degisiklikler milisaniyeler içinde gerçeklesebilir günler haftalar ve hatta daha uzun süre devam edebilir. Sinaptik plastisitenin geçici formlari duysal uyaranlara kisa süreli uyum, geçici davranis degisiklikleri ve kisa süreli bellek formlari ile iliskilidir. Daha uzun süreli degisiklikler olgunlasmis sinir sisteminde uzun süreli bellek ile nöronal devrelerin olusmasinda önemli rol oynamaktadir. Bu farkli fonksiyonlar sinaptik plastisitenin farkli formlariyla iliskilidir. Merkezi sinir sisteminde nöroplastik yanitlarla iliskili degisiklikler söyle siralanabilir: 1. Dentritlerde dallanmanin azalmasi veya artmasi, 2. Dentritlerde kirilma, 3. Dentrit boylarinda uzama, 4. Yeni sinaps olusumu, 5. Var olan sinasplarin artmasi veya azalmasi, 5. Yeni nöron olusumu (nörogenez), 6. Nöron ölümü (apopitoz), 7. Temel beyin metebolitlerinde degisiklikler, 8. Mevcut nöronlarin hayatta kalma süresinde degisiklik, 9. Mevcut nöronlarin stres altinda bozulmaya karsi dirençlerin artmasi, 10. Mevcut nöronlarin uyariya karsi sinaps sonrasi potansiyellerindeki degisiklikler, 11. Nörotrofik faktörlerin etkinliklerindeki degisiklikler.12 Böylece önceden var olan sinapslarda sinaptik iletimin etkinligi degisebilir ya da güçlenebilir, yeni sinaptik baglantilar olusabilir ya da var olanlar budanabilir veya ilgili nöronlarin uyarilabilirligi düzenlenebilir (Malenka 2002, Fis ve Berkem 2009).

Gelen uyarinin siddeti ve süresi ile santral sinir sisteminde primer olarak yanit verecek bölgenin özelliklerine bagli olarak bu degisikliklerden biri veya birkaçi ortaya çikabilir. Hipokampus nöroplastisitesi en yüksek beyin bölgelerinden biridir. Her türlü zihinsel egzersiz ile hipokampal hacimde ve yeni nöron olusumu anlamina gelen nörogenezde artma görülürken, sürekli stres durumlari hipokampal hacimde ve hipokampal nörogenezde azalmaya neden olur (Kotan ve ark. 2009, Eker ve Eker 2009). Hipokampusta uyarici sinaplarin tekrarlayici uyarimi saatler ya da günler boyunca devam eden sinaptik güçlenmede artisa neden olabilecektir. Bu uzun süre devam eden sinaptik güçlenme bellek olusumunda ve davranisin degisimine yol açan deneyimlerden sorumlu LTP olarak adlandirilmaktadir. Ayrica gelisim döneminde aktivite ve deneyim bagimli sinaptik devrelerin düzenlenmesi ile gerçeklesen ögrenme LTP ile iliskilidir (Malenka 2002, Fis ve Berkem 2009). Çevresel degisikliklere uyum ancak "ögrenme" yolu ile saglanabilir. Ögrenme de sinaptik plastisite yolu ile gerçeklesir. Ögrenme iç ve dis uyaranlara karsi santral sinir sisteminin verdigi en güçlü ve önemli adaptif yanittir. Ögrenmenin olusabilmesi için nöronlarda sinaptik iletimde meydana gelen uzun süreli artis anlamina gelen "uzun dönem potansiyalizasyon" (long-term potentiation=LTP) olusmasi gerekmektedir. Kronik ve siddetli stres olusturan nedenler depresyon gibi olumsuz nöroadaptif degisikliklere neden olurken, kisa süreli ve belli bir düzeyde stres ögrenme için temel olusturan LTP için gereklidir (Kotan ve ark. 2009). Bu duruma nöronal aktivite, stres cevabi ve adaptasyonda kritik rolleri oldugu bilinen minerokortikoid, glukokortikoid ve N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörleri aracilik eder. Stres nedeniyle kortizol ve glutamat gibi eksitatör nörotransmitterlerin salinimi, reseptör sonrasi döngülerin aktivasyonuna ve mitokondri araciligi ile salinan kapkazlar yoluyla nekrotik ya da apopitotik hücre ölümüne yol açar. Mitokondri zari üzerinde yer alan proapoptotik proteinler arasindaki denge hipokampal nöron hayatta kalimi açisindan kritik öneme sahiptir. Sonuç; glutamat beyinde sinyal iletiminde ve ayrica genetik, yapisal, ve sinaptik düzeylerde nöroplastisinin düzenlenmesinde merkezi bir yerde bulunmaktadir (Coyle ve ark. 2002, Kotan ve ark. 2009).

Glutamat ve Nörodejenerasyon

Glutamatin nörotoksik etkisi eksitatör etkisiyle iliskilidir. Bazi yazarlar nöronal dejenerasyonun glutamat reseptörlerinin nöronlarda fazla salgilanmasindan kaynaklandigini öne sürmüslerdir. Çünkü birçok nörodejeneratif hastalikta eksitotoksisite programli hücre ölümü ile baglantilidir. Glutamatin potent analoglarinin deneysel çalismalarda kullanilmasi nörodejeneratif hastaliklarin ortaya çikmasina yol açmaktadir. iGlu reseptörlerinin nörodejeneratif hastaliklarda rölünün arttigi bildirilmektedir. Spesific iGlu reseptörleri ve baslattigi reaksiyonlar reseptör uyarimini takiben hücre ölüm sürecine aracilik etmektedir. Ayrica, birçok moleküler yolaklar ve bunlarin nöronal hücre ölümünü önleyen iliskili bilesenleri iGlu reseptörler aktivasyonu ile iliskilidir. iGlu reseptörleri tarafindan olusturulan Ca asiri yüklenmesi nörodejenerasyonda önemli role sahiptir (Ceylan ve Tasçi 1999, Coyle ve ark. 2002). iGlu reseptörlerinin asiri aktivasyonu nekrozis ya da apoptozis araciligi ile nöronlarda ölüme yol açmaktadir. Nekroz iGlu reseptörlerinin aktivasyonu sonucu hücre içine asiri katyon akisi ile iliskilidir. Apoptozis ise yetersiz glutamat iletimi nedeni ile immatur nöronlarda meydana gelen dejenerasyon sonucu olusmaktadir. Fakat apoptosis hem AMPA/KA hem de NMDA stimulasyonunu takip edebilir. iGlu reseptörleri apoptozisi aktive edebilir. Apoptotik hücre ölümü kaspaz aktivasyonu, kromatin yogunlasmasi, DNA ve hücre membran hasari ile iliskilidir. Kalpain ve kaspazlar tarafindan olusturulan proteoliz iGlu reseptör aktivasyonunu takiben ortaya çikan ilk olaylardir. iGlu reseptör aktivasyonunu takiben nekrotik hücre ölümü reseptör duyarliligindaki degisime baglanir. Ayrica, reaktif oksijen radikalleri iGlu reseptör aracili nöronal hasarda önemli rol oynamaktadir. Glutamat toksisitesinin reaktif oksijen radikallerinin artmasi sonucu glutamat tasiyicilarinin (EAAT) inhibisyonu ile iliskili oldugu bildirilmistir (Coyle ve ark. 2002). Sonuçta, israrli ve asiri glutamat aktivasyonu nekroz ve apoptozise neden olarak nöronal hasara yol açar.

Glutamat nörotransmitter eksitotoksisite Hungtington hastaligi, Alzheimer hastaligi, amiyotrofik lateral skleroz (ALS) strok ve yaslanmaya bagli görülen bellek bozukluklari gibi çesitli nöropsikiyatrik hastaliklarda suçlanmaktadir. Progresif kortikal nörodejenerasyonla karakterize Alzheimer hastaligi'nda iGlu reseptör aracili eksitotoksisitenin nörodejenerasyonda rol oynadigi ileri sürülmektedir. Alzheimer hastaliginda AMPA reseptörlerinde kalsiyum akiskanliginin artisinin dejenerasyona yatkinlastirdigi düsünülmektedir. Huntington hastaligi iGlu reseptör aracili nörodejenerasyon için tanimlanan diger bir hastaliktir. Ratlarda glutamat agonistlerinin intrastriatal enjeksiyonu Huntington hastaligina benzer sekilde striatal nörodejenerasyona yol açmaktadir. Daha sonra yapilan çalismalarda NMDA reseptör agonistlerinin Huntington hastaligina yatkinlik için daha etkili oldugunu göstermistir. Huntington hastaliginda striatal nöronlarda dinlenme membran potansiyeli devam ettirilemedigi için kalsiyum hücre içine akisi artmakta ve hücre ölümü gerçeklesmektedir (Coyle ve ark. 2002). ALS hastalarinda yasam süresini uzattigi gösterilen riluzol iGlu reseptörlerini inhibe ederek glutamat nörotransmitter salinimini azaltmaktadir. Yaslanmada görülen bellek bozukluklarinin NMDA reseptörleri ile iliskili oldugu bildirilmistir. NMDA reseptör blokaji ve hipokampal NR1 reseptörlerinin genlerinin degistirilerek hasarlanmasi bellek bozukluklarina neden olmaktadir. NMDA reseptör aracili olan uzun süreli güçlendirmenin (LTP) bozulmasi bu bellek bozukluklariyla iliskilendirilmistir (Coyle ve ark. 2002).

Glutamat ve Sizofreni

Sizofrenide glutamat disfonksiyonu oldugunu destekleyen en güçlü kanitlar katekolamin analoglarindan farkli olarak, fensiklidin ve ketamin gibi yarismali olmayan NMDA reseptör antagonistlerinin saglikli gönüllülerde düsük dozlarda bilissel bozukluklarla beraber pozitif ve negatif belirtileri içeren sizofreniyi andiran psikotik tabloya neden olabilmesidir (Ishimaru ve Toru 1997, Coyle 2006, Howes ve ark. 2015). Ayrica bu moleküllerin kismi remisyonda olan sizofreni hastalarinda hem pozitif hem de negatif belirtileri arttirdigi gösterilmistir. Fensiklidin ve ketamin dissosiyatif anestezik olarak gelistirilmistir. Yan etkilerinden dolayi, özellikle postoperasyon sonrasi birkaç saat süren ajitasyon ve deliryum, genis bir kullanim alani bulunamamistir. Bu yüzden fensiklidin psikozu sadece pozitif belirtiler veren amfetamin psikozuna göre daha iyi bir sizofreni modeli saglamistir. Hayvanlarda fensiklidin ve diger NMDA reseptör antagonistlerinin indükledigi lokomotor aktivite artisi, stereotipi ve rotasyon gibi sizofreni benzeri davranislar bu moleküllerin indirekt dopaminomimetik etkilerine baglanmistir (Ishimaru ve Toru 1997, Gargiula ve Landa De Gargiulo 2014). Fensiklidin saglikli gönüllülerde ego sinirlarinin kaybi, depersonalizasyon ve derealizasyon gibi belirtilere yol açabilmektedir. Hastalarda varsani ve sanri gibi pozitif belirtilerin yani sira afektif küntlesme, konusmanin yoksullasmasi, apati ve dikkat eksikligi gibi negatif belirtiler görülebilmektedir. Bu tablo bazi bireylerde antipsikotik tedavisine yanit vermeyebilir ve birkaç gün ile bir kaç hafta devam edebilir. Fensiklidin intoksikasyonu olan hastalarin sizofreniden ayrimi zor olabilmektedir (Frohlich ve Van Horn 2014). Düsük doz ketamin ayrica sizofreni hastalarinda görülen düsünce bozukluklarini tetikleyebilmektedir ve dezorganize davranislara yol açabilmektedir. Görüntüleme çalismalarinda saglikli gönüllülerde fensiklidin ve ketamin verildikten sonra sizofrenide tanimlanan hipofrontaliteye benzer olarak frontal bölgede kan akiminda ve glukoz kullaniminda azalma oldugu bildirilmistir (Dwivedi ve Pandey 2011).

Sizofrenide NMDA-R hipofonksiyonu

Baslangiçta fensiklidin psikozunun mekanizmasi henüz tam olarak aydinlatilamamis olsa da NMDA-R farmakolojisinin kesfedilmesiyle birlikte bu psikomimetik etkinin NMDA reseptör blokaji nedeniyle oldugu önerilmistir (Frohlich ve Van Horn 2014). Spinal kordda NMDA tarafindan indüklenen depolarizasyonun fensiklidin ve ketamin tarafindan bloke edildiginin birçok çalismada gösterilmesi bu maddelerin iyon kanal blokeri olabilecegini düsündürmüstür. Fensiklidin NMDA reseptörü ile iliskili iyon kanallarina açik durumda iken girmekte, kanalin derininde bulunan baglanma bölgesine yerlesmekte ve kalsiyumun sitoplazma içine girmesini engellemektedir. MK-801 ve ketamin gibi diger yarismali olmayan NMDA reseptör antagonistleri benzer özellikleri tasimakta böylece antikonvülzan ve nöroprotektif etkileri gerçeklesmektedir. Tüm bu maddeler hayvanlarda anormal davranislari ve insanlarda psikotik belirtileri ortaya çikarmaktadir (Ishimaru ve Toru 1997). Ayrica, fare çalismalarinda NMDA reseptör genlerinin degistirilmesi hayvanlarda hiperaktivite ve sizofreni benzeri davranis degisikliklerine yol açmaktadir (Fatemi 2008). Dolayisiyla, bu farmakolojik iliski sizofreninin azalmis NMDA reseptör aktivitesi ile iliskili olabilecegini düsündürmektedir (MeadorWoodruff ve Kleinman 2002, Coyle 2006).

Sizofrenide en yaygin olan hipotezlerden biri prefrontal bölgede ve limbik yapilarda azalmis NMDA reseptör islevleri veya reseptör kaybi oldugunu kabul etmektedir (Meador-Woodruff ve Kleinman 2002, Coyle ve ark. 2002, Bauer ve ark. 2008, Frohlich ve Van Horn 2014, Howes ve ark. 2015). Bu hipoteze göre sizofreni özellikle internöronlarda NMDA reseptör kaybiyla iliskilidir. Bu inhibisyon kaybi sekonder olarak glutamat iletiminde asiri uyarima neden olabilmektedir. NMDA reseptör hipofonksiyonu ayrica uyarici nöronlarda asagiya dogru (downstream) asiri uyarima yol açarak ve internöronlar üzerinde uyarici NMDA reseptörlerinin eksikligi daha fazla disinhibisyonun artmasina neden olarak kortikal bölgelerde asiri glutamat salinimina yol açmaktadir. Tüm yolaklar üzerindeki net etki inhibisyon kaybidir. Bu karmasik disinhibisyon sendromu primer kortikolimbik yolaklarda asiri uyarima yol açmaktadir. Bu olanlarin sizofrenide psikotik, bilissel, ve algisal bozukluklara katkida bulundugu düsünülmektedir (Fis ve Berkem 2009, Dwivedi ve Pandey 2011, Frohlich ve Van Horn 2014).

NMDA reseptörleri çesitli ligandlar kullanilarak arastirilmistir. Sizofreni hastalarinin beyinlerinde kortikal alanda NMDA reseptörlerinin iyon kanallarina baglanan ligandlarda artis bildirilmistir. NMDA reseptörlerinin gen ifadesini inceleyen çalismalarda bazi kortikal alanlarda belirli glutamat reseptör alt birimlerinde belirgin artis oldugu bildirilmistir. Sizofrenik beyinlerde serebral kortexte glutamat reseptörlerinde artis tekrarlayan çalismalarda bildirilmistir. Birçok subkortikal yapilardaki glutamat düzeyleri ile bu subkortikal yapilardan projeksiyon alan kortikal bölgelerde glutamat reseptör baglanmasi arasinda anlamli bir negatif iliski oldugunu gösterilmistir. Bu veriler sizofreni hastalarinda glutamat hipofonksiyonu sonucu kompensatuvar olarak glutamat reseptörlerinde artis oldugunu düsündürmektedir (Ishimaru ve Toru 1997).

Sayet sizofreni belirtileri NMDA reseptör hipofonksiyonundan kaynaklaniyorsa NMDA reseptör fonksiyonunu arttiran ajanlarin belirtileri azaltmasi beklenir. Tam agonistler eksitotoksik etkide bulunduklari için çalismalar daha çok NMDA reseptörleri üzerinde bulunan glisin düzenleyici bölgelerine etki eden d-serin ve glisin gibi coagonist ajanlar üzerinde yapilmaktadir. Sizofreni hastalarinda glisin, d-serin ve dsikloserin gibi moleküllerin pozitif, negatif ve bilissel belirtilere etkisinin arastirildigi çalismalarda tutarli sonuçlar bildirilmemistir (Coyle ve ark. 2002, Fatemi 2008, Hammond ve ark. 2014, Zink ve ark. 2014). Glisin, d-serin ve d-sikloserin gibi moleküllerin sizofreni hastalarinda pozitif ve negatif belirtileri azalttigi (Fatemi 2008, Uzbay 2009, Zink ve ark. 2014);bazi arastirmalarda d-serinin tipik antipsikotiklere eklenmesi ile negatif belirtilerde ve bilissel fonksiyonlarda ve psikozda belirgin düzelme oldugu, buna karsin diger bazi arastirmalarda glisin ve D-serin klozapine eklenmesi ile bilissel ve negatif belirtilerde ek bir degisiklik olmadigi (Coyle ve ark. 2002) bildirilmistir. Küçük örnekli bir çalismada hastalara glisin verilmesi negatif belirtileri azaltmis, diger çalismalarda yine d-serin ve siklosporin verilmesi olumlu sonuç verse de daha sonra yapilan daha genis örnekli çalisma d-serin pozitif, negatif, bilissel belirtiler ve islevseligin genel degerlendirilmesi skorlari üzerine olumlu etki göstermemistir. Diger bir çalismada klozapin ile tedavi edilen hastalarda d-serin ya da glisin eklenmesi negatif ya da pozitif belritilerin kötülesmesine yol açmis (Hammond ve ark. 2014); çalisilan bir diger ajan antituberküloz olan d-sikloserinin negatif belirtilerde ve bilissel fonksiyonlarda belirgin düzelme yaptigi, d-sikloserin klasik antipsikotiklere eklendiginde negatif belirtilerde belirgin düzelme sagladigi, fakat bilissel bataryada belirgin degisiklik yapmadigi bildirilmistir (Coyle ve ark. 2002).

Sizofrenide Glutamat Tasiyicilari Bozukluklari

Glutamat nörotransmisyonu presinaptik ve postsinaptik reseptörlerin uyarilmasi araciligi ile gerçeklesir. Büyük ölçüde, sinaptik glutamat düzeyleri glutamat reseptör aktivasyonunu belirler. Yüksek oranda sinaptik glutamat düzeyleri ve glutamat reseptörlerinin fazla miktarda uyarilmasi epileptik nöbetlere yol açabilir. Oysa veziküler glutamat salinimi öncesi düsük düzeyde sinaptik glutamat yüksek sinyal iletimi ve ideal düzeyde reseptör islevi saglar (Bauer ve ark. 2008). Fazla glutamatin sinapslardan paketlenme yoluyla geri alinmasi glutamat geri alim tasiyicisi, eksitatör aminoasit tasiyicilari (EAAT1-5) ve veziküler glutamat tasiyicilari (VGLUT1-2) olmak üzere iki farkli yolla olabilmektedir. Bu iki tip glutamat tasiyicilari birbirinden farklidir; glutamatin sinaptik araliktan geri aliminda büyük ölçüde sorumlu olan EAAT ailesi için enerji kaynagi olarak Na+/K+ ATPaz gereklidir. EAAT1 daha çok serebellum astrositlerinde ve daha az miktarda ön beyinde sentezlenmektedir. EAAT2 hem astrositlerde hem de nöronlarda olmak üzere beyinde daha genis bir alanda sentezlenmektedir. EAAT2 genlerinin degistirilmesiyle (knockout) nöropatoloji ve epilepsi modeli olusturulmaktadir. EAAT3 birçok limbik alanda sentezlenen nöronal tasiyicidir. EAAT4 purkinje hücrelerinde, EAAT5 retinada sentezlenmektedir (Meador-Woodruff ve Kleinman 2002, Shan ve ark. 2013, O'Donovan ve ark. 2015). Sizofreni hastalarinin prefrontal korteksinde EAAT2 mRNA düzeylerinde azalma oldugunu bildiren çalismalar bulunmaktadir. Diger yandan sinaptik araliktaki glutamati paketleyerek veziküller içine alan VGLUT ailesi glutamata daha az afinite gösterir ve klorid bagimlidir (Bauer ve ark. 2008). Ek olarak, onlar enerji kaynagi olarak hidrojen iyonu bagimli ATPaz kullanir. Yapilan bazi çalismalarda sizofreni hastalarinda hipokampuste ve DLFPK te VGLUT1 mRNA ifadesinde azalma oldugunu göstermislerdir (Dwivedi ve Pandey 2011, Hammond ve ark. 2014). Bu veriler sizofrenide glutamat sinaplarinda glutamat geri alimiyla ilgili degisiklikler olabilecegini düsündürmektedir.

Glutamat ve Sizofreninin Nörogelisimsel Hipotezi

Sizofreninin nörogelisimsel hipotezi prenatal ve erken yasam olaylarinin yatkin kisilerde sizofreni gelisimi ile iliskili oldugunu düsündürmektedir. Anne karninda baslayan patolojik süreçlerin ergenlik döneminde sizofreni gelisimine neden oldugu yönünde kanitlar bulunmaktadir. Birinci ve ikinci trimester kadar erken dönemlerde baslayan bu nörogelisimsel anormalliklerin geç adelosan ve erken eriskinlik dönemlerinde negatif ve pozitif belirtilere yol açtigi kabul edilmektedir (Fatemi 2008, Uzbay 2009, Hammond ve ark. 2014, Zink ve ark. 2014).

Sizofreninin nörogelisimsel yönünü açiklamaya çalisan hipotezlerden birisi NMDA reseptör inhibisyonudur. Bazi yazarlar genetik ve nongenetik faktörlerin NMDA reseptör hipofonksiyonuna yol açabilecegini ve bu durumun zamanla beyinde sizofreniye gizli bir yatkinlik olusturdugunu, bunun eriskinlik öncesi dönemde degil, erken eriskinlik döneminde psikotik belirtileri tetikleyebilecegini ileri sürmüstür. NMDA reseptörlerinde hipofonksiyon durumu sizofreni benzeri belirtileri açiga çikarma potansiyeline sahiptir ve bu patolojik durum bazi vakalarda yapisal degisikliklere ve klinik bozulmaya yol açabilir. Bu hipotezi destekleyen hayvan çalismalari bulunmaktadir. Ratlarda NMDA reseptör antagonisti olan MK-801 ya da fensiklidin ile NMDA reseptörlerinin yalnizca birkaç saat süresince bloke edilmesi geç fetal veya erken neonatal dönemde rat beyinlerinde apoptotik nörodejenerasyonu tetikleyebilmektedir. Diger yandan, NMDA antagonistlerinin uygulanmasi eriskinlerde nekroza yol açabilmektedir. Bazi yazarlar bu nekroz nöronal baglanti zincirleri psikotik belirtileri ortaya çikarici etki ve NMDA reseptör antagonistlerinin nörotoksisitesi geç ergenlik dönemine kadar tam gelismis olmadigini öne sürmüstür (Fis ve Berkem 2009, Dwivedi ve Pandey 2011).

NMDA reseptörü gelisimsel süreçte aksonlarin uygun dagilimi için önemlidir. Dahasi NMDA reseptörleri ergenlik döneminde görülen ve sizofreni hastalarinda normal olmadigi öne sürülen sinaptik budanma sürecinde önemli rol oynayabilir. Bilissel fonksiyonlar NMDA reseptörlerinin kismen aracilik ettigi plastisiteye baglidir ve sizofreni hastalari siklikla bilissel defisitlere sahiptir. Sonuçta, sizofreni hastalarinin birçok beyin bölgesinde görülebilen gri madde miktarinda azalma NMDA aracili nörotoksisiteyi düsündürmektedir. Belirti kümesi, bulgular ve sizofreni hipotezleri NMDA reseptör disfonksiyonu ile açiklanabilir. NMDA reseptörleri glutamat reseptörlerinin bir alt tipidir fakat diger tüm alt tiplerle islevsel açidan iliskilidir. Bu nedenle, NMDA reseptör anormallikleri sizofrenide ileri sürülmesine ragmen, görünürdeki NMDA reseptör bozukluklari NMDA ile etkilesim halinde olan baska bir reseptör alt tipinin anormalligi ile iliskili olabilir (Meador-Woodruff ve Kleinman 2002, Fis ve Berkem 2009, Zink ve ark. 2014).

Sonuç

Sizofreni patofizyolojisi daha önce dopamin anormalliklerine odaklanmasina ragmen glutamat sisteminin bu bozuklukta rol oynabilecegine ait kanitlar artmaktadir. Farmakolojik kanitlar sizofrenide NMDA reseptörlerinin dâhil oldugunu düsündürmektedir. Sizofreni hastalarinda glutamat nörotransmisyonunda özel beyin bölgelerinde reseptör ailesi ile ilgili baglanma alanlarinda yapisal degisikliklerden kaynaklanan bozulmalar ve gen expresyonunda degisiklik olabilecegi bildirilmektedir (Meador-Woodruff ve Kleinman 2002). Glutamat saliniminda, reseptör uyariminda ya da glutamat gerialiniminda olan degisiklikler sinaptik islevlerde degisme ile sonuçlanabilir. Ilginç olarak, çevresel stresler glutamat nörotransmisyonu degistiren kortizol yükselmesine yol açabilir. Preklinik modellerde stress ve kortizol düzeylerinde artislar presinaptik glutamat saliniminda artisa yol açmistir. Ayrica, postsinaptik nöronda glutamat reseptör expresyonu strese yanit olarak degismektedir. Ek olarak, stres sinaptik uçlarda azalmaya yol açmaktadir. Bunun yaninda, stres glutamat geri alim tasiyicilarinin (EAAT) expresyonunu ve glutamatin sinaptik araliktan geri alinimini degistirmektedir. Böylece çevresel stress ve hormon salinimi glutamat nörotransmisyonu düzenleyebilmektedir (Eker ve Eker 2009, Hammond ve ark. 2014). Bu veriler ilgili reseptörlerin düzenlenmesini saglayan yeni tedavi stratejilerinin sizofrenide terapötik etki saglayabilecegini düsündürmektedir (Meador-Woodruff ve Kleinman 2002, Gargiula ve Landa De Gargiulo 2014).

References

Kaynaklar

Bauer D, McCullumsmith RE, Meador-Woodruff JH (2008) A role for glutamate receptors, transporters, and interacting proteins in cortical dysfunction in schizophrenia. In Cortical Deficits in Schizophrenia: From Genes to Function (Ed. P O'Donnell):113-147. New York, Springer.

Belsham B (2001) Glutamate and its role in psychiatric illness. Hum Psychopharmacol,16:139-146.

Ceylan ME, Tasçi D (1999) Sizofrenide NMDA ve GABA sistemi. Sizofreni Dizisi, 2:68-75.

Coyle JT, Leski ML, Morrison JH (2002) Diverse role of L-Glutamic acid in brain signal transduction. In Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress, 5th ed. (Eds KL Davis, D Charney, JT Coyle, C Nemeroff):71-90. Philadelphia, Lippincott Williams- Wilkins.

Coyle JT (2006) Glutamate and schizophrenia: beyond the dopamine hypothesis. Cell Mol Neurobiol, 26:365-384.

Dwivedi Y, Pandey GN (2011) Glutamatergic neurotransmission abnormalities and schizophrenia. In Handbook of Schizophrenia Spectrum Disorder (Ed. MS Ritsner):87-304. New York, Springer.

Eker MC, Eker OD (2009) Depresyon patofizyolojisinde hipokampusun rolü. Psikiyatride Güncel Yaklasimlar, 1:11-21.

Fatemi SH (2008) Schizophrenia. In The Medical Basis of Psychiatry (Eds SH Fatemi, PJ Clayton):85-108. Totowa, NJ, Humana Press.

Fis NP, Berkem M (2009) Nörotransmitter sistemlerinin gelisimi ve psikopatolojiye yansimalari. Klinik Psikofarmakoloji Bulteni, 19:312-321.

Frohlich J, Van Horn JD (2014) Reviewing the ketamine model for schizophrenia. J Psychopharmacol, 28:287-302.

Gargiula PA, Landa De Gargiulo AI (2014) Glutamate and modeling of schizophrenia symptoms: review of our findings: 19902014. Pharmacol Rep, 66:343-352.

Hammond JC, Shan D, Meador-Woodruff JH, McCullumsmith RE (2014) Evidence of glutamatergic dysfunction in the pathophysiology of schizophrenia. In Synaptic Stress and Pathogenesis of Neuropsychiatric Disorders (Eds. M Popoli, D Diamond, G Sanacora):265-294. New York, Springer.

Howes O, McCutcheon R, Stone J (2015) Glutamate and dopamine in schizophrenia: an update for the 21st century. J Psychopharmacol, 29:97-115.

Ishimaru MJ, Toru M (1997) The glutamate hypothesis of schizophrenia: therapeutic implications. CNS Drugs, 7:47-62.

Kotan Z, Sarandol A, Eker SS, Akkaya C (2009) Depresyon, nöroplastisite ve nörotrofik faktörler. Psikiyatride Guncel Yaklasimlar, 1:22-35.

Malenka RC (2002) Synaptic plasticity. In Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress, 5th ed. (Eds KL Davis, D Charney, JT Coyle, C Nemeroff):147-157. Philadelphia, Lippincott Williams- Wilkins.

Meador-Woodruff JH, Kleinman JE (2002) Neurochemistry of schizophrenia: glutamatergic abnormalities. In Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress, 5th ed. (Eds KL Davis, D Charney, JT Coyle, C Nemeroff):717-728. Philadelphia, Lippincott Williams-Wilkins.

O'Donovan SM, Hasselfeld K, Bauer D, Simmons M, Roussos P, Haroutunian V et al. (2015) Glutamate transporter splice variant expression in an enriched pyramidal cell population in schizophrenia. Transl Psychiatry, 5:e579.

Shan D, Lucas EK, Drummond JB, Haroutunian V, Meador-Woodruff JH, McCullumsmith RE (2013) Abnormal expression of glutamate transporters in temporal lobe lobe areas in elderly patients with schizophrenia. Schizophr Res, 144:1-8.

Stahl SM (2013) Stahl'in Temel Psikofarmakoloji, Sinirbilimsel Temeli ve Pratik Uygulamasi: Psikoz ve Sizofreni (Çeviri Ed. T Alkin). Istanbul, Istanbul Tip Kitabevi.

Tamminga CA, Southcott S, Sacco C, Wagner AD, Ghose S (2012) Glutamate dysfunction in hippocampus: relevance of dentate gyrus and CA3 signaling. Schizophr Bull, 38:927-935.

Uzbay T (2009) Sizofreni tedavisinde yeni farmakolojik yaklasimlar. Turk Psikiyatri Derg, 20:175-182.

Zink M, Englisch S, Schmitt A (2014) Antipsychotic treatment modulates glutamate transport and NMDA receptor expression. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 264(Suppl 1):S67-S82.