Diklofenak ve parasetamolun intihar amaçli kullanimina bagli subkonjonktival kanama gelisen iki olgu/Subconjonctival hemorrhage secondary to use of diclofenac and paracetamol for suicidal attempt

Headnote

ÖZET

Parasetamol ve diklofenak çok sik kullanilan ve güvenli kabul edilen ilaçlar olmasina ragmen terapötik ve asiri dozlarinda gelisen komplikasyonlarla sikça karsilasilir. Her iki ilaç da trombosit fonksiyon bozuklugu yaparak kanama bozukluklarina sebep olabilir ve subkonjunktival hemoraji gibi atipik bir klinikle kendini gösterebilir. Sunulan olgularda intihar amaci ile primer olarak toksik dozda parasetamol ve ilk olguda ek olarak yüksek dozda diklofenak alimi sonrasinda gelisen subkonjunktival kanama, ilaç yan etkisi ile iliskili kanama bozukluguna baglandi. Bilinen komorbiditesi olmayan hastalar için subkonjunktival kanamaya neden olabilecek ilaç kullanimi disindaki; travma, enfeksiyonlar, trombositopeni, malign kan hastaliklari, septisemi, hipertansiyon, siddetli öksürük gibi nedenler dislandi. Karaciger ve böbrek toksisitesi yaygin olarak bilinen bu ilaçlarin yüksek dozlarda alimi söz konusu olmasina ragmen kompanse metabolik asidoz disinda karaciger ve böbrek fonksiyon testlerinde bozukluk görülmedi. Yazida parasetamol ve diklofenak'in kanama bozukluklari ile iliskisi subkonjunktival kanama ile ortaya çikan iki olgu üzerinden tartisilmistir.

Anahtar kelimeler: subkonjunktival kanama, diklofenak, parasetamol (asetaminofen), yan etki

ABSTRACT

Although paracetamol and diclofenac sodium are most commonly used drugs and considered as safe, they are also frequently become a current issue with complications in therapeutic doses or overdose situations. Both drugs can cause bleeding disorders as a result of platelet dysfunction and can be presented as an atypical clinical situation such as subconjunctival hemorrhage. In these presented cases, the subconjunctival hemorrhage seen after ingestion of paracetamol and diclofenac sodium in toxic doses for the purpose of suicide, is considered as related with the bleeding disorder that is associated with drug side effect. For these patients who do not have any known co-morbidities, the reasons that can cause subconjunctival hemorrhage other than drugs such as trauma, infections, thrombocytopenia, malignant blood disorders, septicemia, hypertension, severe cough are excluded. Although hepatic and renal toxicities are commonly known side effects that are related with high doses of these drugs, in our cases there were not any impairment of hepatic or renal function tests other than compensated metabolic acidosis. In this report, the relationship of parasetamol and diclofenac sodium with bleeding disorders is discussed over two cases which presented as subconjunctival hemorrhage.

Key words: subconjunctival hemorrhage, diclofenac, paracetamol (acetaminophen), adverse effect

GIRIS

Parasetamol (asetaminofen) ve nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar (NSAII), psikotrop ilaçlardan sonra suisid amaci ile en çok kullanilan ilaçlardir.1,2 Bu ilaçlar, ilaç asiri dozu - kanama bozuklugu iliskisinde de önde gelen ajanlardir.

Analjezik ve antipiretik etkisi ve güvenilirligi ile dünyada en sik kullanilan ilaçlarlardan parasetamole, kolay ulasilabilirligi ve sik kullanimi nedeni ile intoksikasyon vakalarinda oldukça sik rastlanir. Karaciger ve böbrek üzerine toksik etkileri ön plandadir.

Fenilasetikasit türevi bir nonsteroid antiinflamatuar ajan olan diklofenak'in tedavi dozlarinda bile gastrointestinal sistem kanamasi, böbrek ve karaciger toksisitesi ile olan iliskisi sikça yayinlanansa da gastrointesitinal sistem disi kanamalara sebep oldugu yönünde sinirli sayida yayin bulunmaktadir.3

Parasetamol ve diklofenak'in bilikte kullanimiyla gelisen subkonjunktival kanama olgusuna Ingilizce literatürler arasinda rastlanmamistir. Burada parasetamolün tek basina ve diklofenak ile birlikte kullanimina bagli olarak gelisen subkonjunktival kanamali iki olgu sunulmustur.

OLGU 1

Ilk olgu 40 yasinda erkek hasta intihar amaci ile kombine preperatlar seklinde oral olarak 10000 mg parasetamol, 1000 mg diklofenak potasyum, 600 mg psödoefedrin, 400 mg dekstrometorfan almis. Yaklasik 4 saat sonra acil poliklinige getirildigi için gastrik lavaj yapilmamis, aktif kömür uygulanmis ve intravenöz N-asetil sistein 150 mg/kg yükleme yapilmis. Özgeçmisinde 20 paket/yil sigara öyküsü disinda bilinen alkol, madde, ilaç kullanimi veya herhangi alerjisi yoktu. Bulanti disinda sikâyeti yoktu. Hastaneye gelmeden önce ve sonra intrakranial basinç artisi veya hipertansiyon düsündürebilecek sikâyeti olmamis. Genel fizik muayenesi göz bulgulari disinda normaldi. Hastaneye basvurduktan sonra -daha önce olmayan- her iki gözünde noktasal subkonjunktival kanama odaklari görüldü.

Takibi sirasinda kan basinci degerleri normal seyretmesinin yaninda hastanin subkonjunktival kanamasinin bir miktar daha ilerledigi görüldü. Yapilan muayenesinde görme keskinligi her iki gözde snellen eseline göre tam düzeyde, pupillalar izokorik, direk ve indirekt isik refleksi +/+, görme alani muayenesi normaldi. Biyomikroskopik muayenede bilateral bulber konjoktivada temporal kisimda daha belirgin olmak üzere subkonjunktival kanama alanlari gözlendi (Resim 1). Goldman 3 aynali kontak lens ile yapilan fundus muayenesinde her iki gözde makula, optik disk ve periferik retina normaldi. Göz içi basinci ablanasyon tonometresi ile sag 11 mm Hg, sol 13 mm Hg ölçüldü (Normal). Subkonjunktival kanama ile iliskilendirilebilecek herhangi bir enfeksiyon veya travma öyküsü yoktu. Hasta ve yakinlari yüzüne herhangi bir darbe almadigi konusunda özellikle sorgulandi. Hasta bu halde ilaç intoksikasyonu tanisi ile yogun bakim ünitesine yatirildi ve N-asetil sistein ve topikal suni gözyasi tedavisi baslandi. Subkonjunktival kanamanin bir miktar ilerledikten sonra stabil seyrettigi görüldü. Takibinde karaciger ve böbrek fonksiyon testlerinde bozulma görülmedi. Protrombin zamani normal sinirlarda ve Ivy yöntemi ile bakilan kanama zamani 7 dakika (üst sinirda) bulundu. Arteriyel kan gazinda hafif bir metabolik asidoz görüldü.

Lezyonu spontan olarak 3 hafta içinde rezorbe olan hastanin subkonjoktival kanamasinin parasetamol ve diklofenak kullaniminin indükledigi trombosit fonksiyon bozukluguna bagli olabilecegi düsünüldü.

OLGU 2

Ikinci olgu 23 yasinda erkek hasta, intihar amaci ile 10 gr parasetamol aldiktan yaklasik 3 saat sonra sag gözünde subkonjunktival kanama görülmüs. Özgeçmisinde depresyon disinda kronik hastalik, 5 paket yil sigara disinda uyusturucu madde, alkol ve herhangi bir ilaç kullanimi, travma öyküsü yoktu. Lezyonla iliskili olabilecek travmanin olmadigi konusunda hasta ve yakinlari detayli olarak sorgulandi.

Fizik muayenesinde vital bulgulari stabildi ve göz bulgulari disinda özellik yoktu. Görme keskinligi her iki gözde tam düzeyde, pupillalar izokorik, direk ve indirekt isik refleksi +/+, görme alani muayenesi ve göz içi basinci normaldi. Biyomikroskopik muayenede sag bulber temporal kisimda subkonjunktival kanama alanlari gözlendi (Resim 2). Fundus muayenesinde her iki gözde normaldi. Hastaya ilaç alimindan yaklasik 4 saat sonra acil servisde ilk müdahalesi yapildi ve sonrasinda 72 saat süre ile N-asetilsistein tedavisi verildi. Kanama zamani 8 dakika olarak hafif uzamis bulundu. Diger hemostaz testleri, karaciger ve böbrek fonksiyon testleri normaldi. Laboratuar tetkiklerinde ek anormallik görülmedi. Takibinde hastanin subkonjunktival kanamasi kendiliginden geriledi.

TARTISMA

Subkonjunktival kanama konjunktiva altinda tenon kapsülü içerisinde olan kanamalardir. Bu durum genellikle kendi kendini sinirlar ve 1-2 hafta içersinde iyilesir. Hafif bir okuler iritasyon disinda belirti vermemekle birlikte etyolojisinde rol oynayan hematolojik maligniteler, hipertansif kriz, enfeksiyonlar, varfarin, asetilsalisilat gibi ilaçlar, trombositopeni ve trombosit fonksiyon bozukluklari, diabetes mellitüs, siddetli öksürük, konjunktival kaposi sarkomu, konjunktival tutulumlu lenfoma, valsalva manevrasi ve travma gibi pek çok sebepten dolayi önemlidir ve arastirilmalidir.4 Sunulan iki hastada da diger nedenler ekarte edildikten sonra subkonjuktival hemorojinin alinan ilaçlarla iliskili kanama bozukluguna bagli oldugu düsünüldü.

Parasetamol uzun geçmisi nedeniyle etki ve yan etkileri sikça tartisilmis bir ilaçtir. Göreceli olarak COX-2 selektivitesi ile analjezik ve antipiretik olarak NSAII'lara güvenli bir alternatiftir. Kanama gibi yan etkilerin pratik olarak görülmeyecegi kabul edilir ve oldukça sik kullanilir. Bu özelligi de intoksikasyonlarinin yaygin görülmesini beraberinde getirir. Büyük oranda karacigerde metabolize edilir. %2-4'lük kismi ise mikrozomal enzimlerle toksik metaboliti N-asetil p-benzokinonimine (NAPQI) çevrilir ve yine karacigerde detoksifiye edilerek idrarla atilir. Toksik dozda alindiginda, olusan NAPQI miktari detoksifikasyon kapasitesini asarak karaciger ve böbrek hasarina neden olur.5 Daha çok bu yönü ile tartisilan parasetamol intoksikasyonlarinda karaciger ve böbrek fonksiyonlarinda bozulmanin yaninda trombosit fonksiyonlarinin inhibisyonu üzerinden koagülasyon bozuklugu görülebilir.5,6 Yetiskinde 6-7 gram ve üstündeki dozda alindiginda akut zehirlenmeye yol açar.5 Hylek ve ark.nin bir çalismasinda da parasetamolün 1000-1950 mg dozda kullanildiginda minimal COX-1 inhibisyonu yaptigi ve trombosit fonksiyonlarinda bozulmaya sebep olmadigi gösterilmis, ancak yine farkli çalismalarda standart dozlarda parasetamol aliminin bazi ilaçlarin örnegin diklofenak'in trombosit fonksiyonlari üzerindeki olumsuz etkisini arttirdigi görülmüs.7 Bununla birlikte antiplatalet etkinin doz bagimli oldugunu ve daha yüksek dozlarda (60 mg /kg) kullanildiginda belirgin COX-1 inhibisyonu ile trombosit fonksiyonlarini inhibe ettigini gösteren çalismalar da mevcuttur.6

Diklofenak ise karboksilik asit türevi olan bir NSAII'dir. Güçlü COX-1 ve COX-2 inhibisyonu yaparak antiinflamatuar ve analjezik etki saglar. Mukozal koruyucu faktörleri inhibe etmesi nedeni ile NSAI ilaçlar terapötik dozlarda dahi gastrointestinal kanama ile en çok iliskilendirilen ilaçlar arasindadir. Bunun yaninda parasetamol gibi hepatik ve renal toksisitesi de siktir. Maksimum günlük dozu 200 mg/kg olan diklofenak'in toksik dozlari ile ilgili insan çalismasi mevcut degil ancak genel olarak terapötik dozun 5-10 kati toksik doz olarak kabul görmektedir.8

Bahsedilen iki ilacin trombosit fonksiyonlari üzerine olumsuz etkileri oldugu gibi birlikte alindiklarinda bu etkinin potansiyelize oldugunu gösteren güçlü yayinlar mevcuttur.7 Tek basina diklofenak'a kiyasla parasetamol ile birlikte kullanildiginda anlamli derecede daha fazla trombosit agregasyon inhibisyonu olusabilmektedir.

Parasetamol ve diklofenak intoksikasyonu vakalarinda hepatik ve renal yetmezlikle iliskili bildirimler yaygindir, ancak karaciger ve böbrek fonksiyonlari etkilenmeden sadece kanama bozukluklari ile iliskili bildirimlerine sik rastlanmaz. Bu sekilde diklofenak kullanimi sonrasi sadece kas içine kanama ile ortaya çikan bir vaka yakin zamanda bildirilmistir.3

Birinci vakamizin aldigi parasetamol ve diklofenak disindaki ilaçlardan pseudoefedrinin intrakranial kanamaya sebep olduguna dair olgu bildirimleri bulunmaktadir ancak bunun ilacin sempatik aktivasyon yapmasina bagli gelisen hipertansiyonun yaninda serebral vazospazm veya vaskülitle iliskili olabilecegi konusunda farkli yorumlar bulunmaktadir.8,9 Pseudoefedrinin diger sistem kanamalarina sebep olduguna dair bilgi yoktur. Bizim hastamizin hastaneye gelisinden önceki kan basinci degerleri bilinmese de normotansif oldugu dönemde de subkonjunktival kanamasinin ilerlemeye devam etmesi klinigin pseudoefedrin ile iliskili olmadigini düsündürdü. Dextrometorfan ve amoksisilinin toksik dozlari ile ilgili net bir bilgiye ulasilamamakla birlikte kanama iliskili bildirim bulunmamaktadir.

Ilk vakamizda 10 gramin üzerinde parasetamol ve 1000 mg diklofenak alimindan yaklasik iki saat sonra ve ikinci vakamizda da tek basina 10 gram parasetamol alimindan 3 saat sonra ortaya çikan subkonjuktival kanama dikkati çekiyor. Bilinen ek hastaligi ve iliskilendirilebilecek travma hikayesi olmayan her iki genç hastanin karaciger ve böbrek fonksiyonlarinin etkilenmemis olmasi da kayda deger. Literatürde varfarin, asetil salisilat ve essitalopram ile iliskilendirilmis subkonjuktival kanama bildirimleri mevcuttur,10,11 ancak parasetamol veya diklofenak ile iliskili olan bildirime rastlamadik.

Sonuç olarak, parasetamol yan etki ve toksik etkileri iyi bilinen bir ilaç olmakla birlikte, hepatik ve renal yetmezlik disinda kanama ve trombosit fonksiyonlari ile iliskili etkileri güncelligini korumaktadir. Keza diklofenak, terapötik dozlarda bile gastrointestinal sistem kanamalari ile sik belirti verse de, nadiren -belki de parasetamol ile additif etki sayesinde - atipik kanama odagi ile ortaya çikabilir.

References

KAYNAKLAR

1. Hutton J, Dent A, Buykx P, Burgess S, Flander L, Dietze P. The characteristics of acute nonfatal medication related events attended by ambulance services in the Melbourne Metropolitan Area. Drug Alcohol Rev 2010;29:53-58.

2. Akin D, Tüzün Y, Çil T. Türkiye'nin Güneydogusundaki akut zehirlenme olgularinin profili. Dicle Tip Derg 2007;34:195-198.

3. Salemis NS. Spontaneous thigh hematoma associated with diclofenac. Am J Emerg Med 2009;27:129e1-129e2.

4. Rubin A. Clinical photo-atlas subconjunctival haemorrhage (SCH). S Afr Optom 2008;67:142-3.

5. Olson KR. Specific poisons and drugs: diagnosis and treatment- acetaminophen. In: Olson KR, ed. Poisoning & Drug overdose. 4th ed. USA: McGraw-Hill, 2004:66-9.

6. Munsterhjelm E, Munsterhjelm NM, Niemi TT, Ylikorkala O, Neuvonen PJ, Rosenberg PH. Dose-dependent inhibition of platelet function by acetaminophen in healthy volunteers. Anesthesiology 2005;103(4):712-17.

7. Munsterhjelm E, Niemi TT, Syrjala MT, Ylikorkala O, Rosenberg PH. Propacetamol augments inhibition of platelet function by diclofenac in volunteers. Br J Anaesth. 2003;91:357-362.

8. Tai WW. Specific Poisons and Drugs: Diagnosis and Treatment - nonsteroidal anti-inflammatory drugs. in: Olson KR ed. Poisoning & Drug Overdose. 4th ed. USA: McGraw-Hill, 2004:283-286.

9. Cantu C, Arauz A, Murillo-Bonilla LM, López M, Barinagarrementeria F. Stroke associated with sympathomimetics contained in over-the-counter cough and cold drugs. Stroke 2003;34:1667-1672.

10. Marie I, Bodack OD. Warfarin-induced subconjunctival hemorrhage. Optometry 2007;78;113-118.

11. Sharma RC. Escitalopram induced subconjunctival hemorrhage: A case report. Primary Psychiatry 2009;16:29-30.