Depresyon ve Irritabl Barsak Sendromu Birlikteliginin Nörobiyolojisi/Neurobiology of Depression and Irritable Bowel Syndrome Comorbidity

Headnote

ÖZET

Irritabl barsak sendromu (IBS) yasami güçlestiren ve depresyonla birlikteligi çok sik karsilasilan islevsel bir barsak hastaligi olmasina karsin altinda yatan düzenek tam olarak aydinlatilamamistir. Tani ölçütleri olarak degisik zamanlarda güncellenen belirti ve bulgular tanimlanmis, son olarak Roma-III olarak belirlenen ölçütlerde karar kilinmistir. Konstipasyonbaskin, diare-baskin ya da karma irritabl barsak sendromu seklinde görülen, irritabl barsak sendromu sürekli veya yineleyici karin agrisi ya da karinda rahatsizlik hissi ile barsak aliskanligindaki degiskenlik, hastanin defekasyon ile rahatlamasi ve yakinmalari organik yönden açiklayacak fiziksel veya laboratuar bulgularinin olmayisi ile karakterizedir. Irritabl barsak sendromu olan hastalarda major depresif bozukluk sikligi hastalarin üçte ikisini kapsayacak düzeylere kadar çikmistir. Ayrica, major depresif bozukluk tanisi almis olan hastalarda da irritabl barsak sendromu ek tanisinin sikça (%30) görüldügü bilinmektedir. Uzunca bir süre bir çesit somatizasyon bozuklugu oldugu düsünülen ve günümüzde islevsel gastrointestinal hastaliklar içinde yer alan irritabl barsak sendromunun altinda yatan düzenek beyin-barsak eksenindedir. Düsük düzeydeki mukozal yangi ile bu yangidan kaynaklanan sitokinler irritabl barsak sendromunun patofizyolojisine ve depresyonla olan iliskisinde önemli yer tutmaktadir. Yangisal elemanlarin yanisira bireysel yatkinlikla gelistigi düsünülen lumbosakral viseral asiri-uyarilabilirligin irritabl barsak sendromunun altinda yatan esas patoloji oldugu öne sürülmüstür. Viseral asiri-uyarilabilirlik gerek sitokinler, gerekse nöromediatörler araciligi ile gelismekte ve stres bu düzenegin etkisini artirmaktadir. Ayrica, bu düzenekte görevli moleküller (sitokinler, kortikotropin salgilatici faktör, nörokininler, monoaminler) depresyon patofizyolojisinde de rol oynamaktadir. Agri matriksindeki (talamus - insula - prefrontal korteks) artmis etkinlik ve endojen agri-kesici sistemin yetersizliginin irritabl barsak sendromu belirtilerinin abartili hissedilmesine neden oldugu ileri sürülmüstür. Bu durum bedenin kortikal temsilinde aksamalara ve olumsuz emosyonel yasantilara neden olmaktadir. Sitokinler, kortikotropin salgilatici faktör, nörokininler (substans P, nörokinin A ve nörokinin B) ile monoaminlerin (serotonin ve norepinefrin) etkilesimindeki ve nöroanatomik islevlerdeki bireysel farkliliklar, bazi irritabl barsak sendromu hastalarinda major depresyon görülürken bazilarinda görülmemesini açiklayabilir. Dahasi, depresyon ve anksiyete bozukluklarinin eslik ettigi irritabl barsak sendromu hastalarinin belirtilerden daha çok yakindigi da bilinmektedir. Tedavi konusunda klinisyenlerin pek çok seçenegi degerlendirdigi irritabl barsak sendromuna depresyonun eslik etmesi durumunda sagaltimda öncelikle antidepresanlara yer verilmesi önerilmektedir. Antidepresan ilaçlar arasinda birinci sirada güvenlik ve yan etki profili açisindan seçici serotonin geri-alim inhibitörleri yer almaktadir. Bununla birlikte, trisiklik antidepresanlarin da irritabl barsak sendromunda düsük dozlarda bile yararli olabilecegi bildirilmektedir. Bunlarin disinda hipnoz, destekleyici veya bilissel davranisçi terapiler, diyet ve defekasyon aliskanliklarinin gözden geçirilmesinin de yararli oldugu seklinde görüsler de bulunmaktadir. Major depresyona sikça eslik eden ve yasami güçlestiren bir rahatsizlik olan irritabl barsak sendromunun psikiyatri hekimlerince taninmasi irritabl barsak sendromunun eslik ettigi depresyon tedavisinde basari sansini artiracaktir. Bu gözden geçirme yazisinda irritabl barsak sendromunun depresyonla birlikteligine iliskin kanitlar ile bu birlikteligin altinda yatan olasi biyolojik düzenekler ve buradan hareketle güncel tedavi yaklasimlari ele alinmistir.

Anahtar Sözcükler: major depresif bozukluk, irritabl barsak sendromu, komorbidite, nörobiyoloji, sagaltim

ABSTRACT

Irritable bowel syndrome is a disabling functional disorder with a frequent comorbidity of depression though underlying mechanisms remain yet little understood. Various signs and symptoms have been determined as diagnostic criteria in recent years and standardized as Rome-III criteria. Irritable bowel syndrome can have constipation-dominant, diarrheadominant or mixed clinical presentations. Main features can be summarized as continuous and recurrent abdominal pain or discomfort associated with a change of stool frequency or consistency and usually relief of symptoms with defecation in the absence of physical or laboratory abnormalities indicative of an organic etiology. The frequency of major depressive disorder diagnosis reaches up to two thirds of irritable bowel syndrome patients. Moreover, the comorbidity of irritable bowel syndrome among patients with major depression is highly frequent (30%). The mechanism underlying irritable bowel syndrome which have been considered as a kind of a somatization disorder for a long time and now as a functional bowel disease is in the brain-gut axis. Low grade mucosal inflammation and cytokines originating from mucosal inflammation have important functions in the pathophysiology of irritable bowel syndrome and its comorbidity with major depression.

Besides the inflammatory factors lumbosacral visceral hyperexcitability which is an individual variation is proposed as the main underlying cause of irritable bowel syndrome. Visceral hyper-excitability is mediated by cytokines and neuro-mediators and stress is known to increase the effect of this mechanism. Furthermore, molecules participating in this mechanism (e.g. cytokines, corticotrophin releasing factor, neurokinins and monoamines) play important roles in the pathophysiology of depression. Increased activation in the pain matrix (thalamus - insula - prefrontal cortex) and insufficiency of endogenous pain inhibitory system are regarded as possible casuses of excessive feeling of irritable bowel syndrome symptoms leading to the dysfunction in the cortical representation of bodily states and negative emotional experiences. Individual variations in the interaction of cytokines, corticotrophin releasing factor, neurokinins (substance P, neurokinin A and neurokinin B) and monoamines (serotonin and norepinephrine), and neuroanatomic functions may answer the question of "why do some irritable bowel syndrome patients experience depression and some do not?". Moreover, irritable bowel syndrome patients with comorbid depression and anxiety disorders are reported to be complaining more about their irritable bowel syndrome symptoms. Although several treatment strategies are considered by clinicians in the management of irritable bowel syndrome, it is suggested that antidepressant medications to have the priority in the treatment of irritable bowel syndrome with the comorbidity of depression. Selective serotonin re-uptake inhibitors are the drug of choice regarding their safety and side effects profile. Nevertheless, tricyclic antidepressants may also have beneficial effects in lower doses than needed to treat clinical depression. Hypnosis, supportive or cognitive behavioral therapies, dietary and defecation habits management are also suggested as beneficial. The recognition of irritable bowel syndrome by psychiatrists may enhance the success of treatment of depression with the comorbidity of irritable bowel syndrome, which disables the patient and frequently accompanies to major depression. In this review, evidence for depression and irritable bowel syndrome comorbidity, the possible underlying mechanisms of this comorbidity and current treatment approaches regarding proposed mechanisms will be discussed.

Keywords: : major depressive disorder, irritable bowel syndrome, comorbidity, neurobiology, treatment

Psikiyatride Güncel Yaklasimlar-Current Approaches in Psychiatry 2009; 1: 120-131

Çevrimiçi adresi/ Available online at : www.cappsy.org/archives/vol1/

Çevrimiçi yayim tarihi / Online publication date: 14 Agustos 2009 /August 14, 2009

Irritabl Barsak Sendromu (IBS), sik görülen ve yasami güçlestiren bir hastaliktir; buna karsin hastaligin düzenegi tam olarak aydinlatilamamistir [1]. IBS sürekli veya yineleyici karin agrisi ya da karinda rahatsizlik hissi ile barsak aliskanligindaki degiskenlik, hastanin defekasyon ile rahatlamasi ve yakinmalari organik yönden açiklayacak fiziksel veya laboratuar bulgularinin olmayisi ile karakterizedir.[2,3] Bu tanimlama ve sindirim kanali ile emosyonlar arasindaki yakin iliski, IBS'nun islevsel gastroenterolojik bir hastalik olarak kabul edilmesine neden olmustur.[4,5] IBS ile ilgilenen arastirmacilar son 20 yil içinde tani kriterleri üzerinde çalismis ve son olarak Roma - III kriterleri üzerinde görüs birligi saglanmistir (Tablo-1).[6]

Bati toplumlarinin genel populasyonundaki IBS sikligi çesitli çalismalarda farkli ölçütlerin kullanilmis olmasina da bagli olarak %10 dolayinda belirtilmis olup kadinlarda erkeklere oranla iki veya üç kat daha sik gözlenmektedir; ancak Türkiye'de yapilan iki çalismada kadinlardaki siklik %7,4 ve %12,4 olarak bulunmustur.[4,7,8] IBS'nun yaygin görülmesi ve hastalarin sikça doktor basvurularinda bulunmasi IBS üzerindeki ilgiyi artirmistir.[1]

IBS'nun çok sayida nedeni olabilecegi ve patofizyoloji için önerilen etkenlerin ayni anda etkili olabilecegi düsünülmektedir.[4] IBS'nun etyolojisinde rol oynadigi öne sürülen etkenler arasinda genetik, barsak enfeksiyonlari, barsakta bakterilerin asiri üremesi, sitokin yanitinda artis ve enflamasyon, serotoninerjik islevlerde düzensizlik ve psikososyal etkenler yer almaktadir. [4,9,10]

Psikiyatrik rahatsizliklarla IBS arasindaki iliski uzun zamandir bilinmekte ve bu konudaki çalismalar sürmektedir.[11] IBS olan hastalarda major depresif bozukluk (MDB) ve anksiyete bozukluklarinin sikliginin arttigi bildirilmektedir.[ 12] Ayrica, MDB tanisi almis olan hastalarda da IBS ek tanisinin sikça görüldügü saptanmistir. [3] IBS ve depresyonun siklikla birlikte görüldügüne iliskin epidemiyolojik kanitlara karsin aradaki iliskinin dogasi tam olarak aydinlatilabilmis degildir. IBS ile psikiyatrik rahatsizliklarin sikça birlikte görülmesi sempatik etkinlikteki artis ile açiklanmaya çalisilmistir.[12,13]

Bu yazida IBS ile depresyon arasindaki iliskiye dair kanitlar ele alinacak, önerilen ortak patofizyolojik düzenekler gözden geçirilerek tedaviye yönelik yaklasimlar tartisilacaktir. Bu iki rahatsizligin sikça birlikte görülmesi nedeniyle psikiyatri hekimlerinin IBS konusunda daha fazla bilgi sahibi olmasi, MDB tedavisinde klinisyenin elini güçlendirecek ve hastanin yasam kalitesini artiracaktir.

Depresyon ve IBS Birlikteligi

MDB seyrinde barsak aliskanliginda degisiklik oldugu ve hatta IBS'nun da sikça görüldügü bilinmektedir.[3] Tollefson ve arkadaslari MDB tanisi alan hastalarin %30'unda IBS ölçütlerinin karsilandigi; buna karsilik psikiyatrik açidan saglikli kontrol grubunda IBS oraninin %11'de kaldigini bildirmislerdir. [14] Masand ve arkadaslari da MDB hastalarinda Tollefson'a benzer sekilde IBS sikligini %27 olarak saptamis, kontrol grubundaki IBS orani ise %3'te kalmistir. [15] Masand ve arkadaslarinin yaptiklari baska bir çalismada distimi zemininde gelismis major depresif bozukluk (çifte depresyon: double depression) tanili hastalarda ise IBS tanisinin sikligi %58'e ulasirken kontrol grubundaki oran yine %3 ile sinirli kalmistir. [16]

Depresyona IBS'nun sikça eslik etmesinin yanisira IBS tanili hastalarda da MDB ektanisi oldukça yaygindir ve bu birliktelik kültürel farklilik göstermemektedir. [3,17-22] Nitekim yaptigimiz bir çalismada IBS hastalarindaki MDB tanisinin sikligini %69 olarak saptanmistir. [22] Mayer ve arkadaslari ile Creed IBS'nun erken döneminde IBS ile anksiyetenin, uzun döneminde ise depresyonun birliktelik gösterdigini belirtmistir.[23-24] Eldeki epidemiyelojik verilere karsin, depresyon ve anksiyete bozukluklari ile birlikte görülen IBS'nun, hastalarin daha siklikla yardim aramasina yol açtigi ve çalismalara alinan hastalarin bu özellikleri nedeniye çalismalarda saptanan oranlarin yaniltici olabilecegi de öne sürülmüstür.[1,24] Nitekim IBS nedeniyle tedavi arayisinda olan hastalarin %50'den fazlasinda depresyon ve anksiyete bozuklugunun da bulundugu iddia edilmistir.[25]

IBS'nun agrili ve kronik bir hastalik olmasinin IBS ile MDB'un sikça birlikte görülmesinde rol oynadigi düsünülebilir. Ancak Henningsen ve arkadaslari IBS'nun da içinde bulundugu dört somatik-islevsel hastaligin (IBS, ülsersiz dispepsi, fibromyalji ve kronik yorgunluk sendromu) anksiyete ve depresyonla iliskisinin arastirildigi ayrintili bir meta-analizde bu görüsün dogru olmayabilecegini belirtmislerdir.[26] Henningsen ve arkadaslarinin meta-analizinden elde edilen sonuçlar su sekilde siralanabilir:

1. Somatik-islevsel rahatsizliklardaki yardim arama davranisinin depresyon ile iliskili olmadigi fakat anksiyete ile iliskili oldugu

2. Tibbi olarak açiklanamayan belirtiler, çogunlukla bir psikopatolojiye eslik etmediginden bu belirtilerin kabaca "anksiyete veya depresyonun bedensel yansimalari" olarak degerlendirilmelerinin yanlis oldugu

3. Tibbi olarak açiklanabilir yakinmalari olan vakalarda da agri ve kronik hastalik söz konusu oldugu halde anksiyete ve depresyonun daha siklikla islevsel hastaliklara eslik etmesinin islevsel hastaliklarda görülen anksiyete ve depresyonun sadece agri ya da kronisite ile açiklanmasinin dogru olmadigi.

Bu sonuçlardan yola çikarak Henningsen ve Herzog, IBS'nun da içinde yer aldigini iddia ettikleri, somatoform bozukluklarin bir tür içsel algi (introception) bozuklugu oldugunu ve bedenin fizyolojik durumunun algilanmasindaki bir bozukluktan kaynaklandigini öne sürmüslerdir.[27].

IBS ile depresyonun yakin iliskisine dair klinik kanitlar bu iki rahatsizligin altinda yatan patofizyolojik düzensizliklerin bazi noktalarda kesistiklerini düsündürmektedir. Yazinin devaminda bu kesisim noktalari ele alinacaktir.

IBS ve MDB'un Kesisen Nöroanatomik Dizgeleri

Henningsen ve Herzog'un depresyon ve IBS iliskisine dair çikarimlari dikkate alindiginda iki rahatsizligin altinda yatan ortak nöroanatomik dizgeler daha çok önem kazanmaktadir. Ayrica, psikolojik durumlarin mide ve barsaklar üzerine etkileri de yüzyillardir bilinmektedir. Nitekim, "sikintidan sismek", "korkudan altina kaçirmak", "midesine yumruk yemis gibi hissetmek" benzeri günlük kullanimda olan, sadece mecazi anlam tasimayan ve fizyolojik kökeni olan durumlar emosyonlarla gastrointestinal (GI) kanalin ne kadar yakindan iliskili oldugunu göstermektedir.

Duygularin sindirim organlari üzerine etkisini deneysel bir sekilde arastiran ilk kisi büyük bir olasilikla Beaumont'dur.[5] Beaumont 1833 yilinda yayinlanan yazisinda bir savas yarasi nedeniyle açik mide fistülü olan Alexis St. Martin isimli bir asker üzerindeki gözlemlerinden söz etmistir. Beaumont'un notlarinda, hasta kizdirildigi takdirde safra akisinin hizlandigi belirtilmistir.[5]

Emosyonlarin bedenle iliskisine dair çalismalarda James ve Lange öncü rol oynamistir ve "emosyonlarin aslinda emosyonel bir uyarana karsi gelisen bedensel degisikliklerin algilanmasindan baska bir sey olmadigini" 1880'lerde ifade eden James-Lange kurami yeni gelistirmelerle halen güncelligini korumaktadir. Kurama en büyük katki MacLean'den "limbik sistem" tanimlamasi ile gelmistir. MacLean dis dünyada gelisen olaylarin bedenden gelen bilgilerle birlestirilerek emosyonlarin olustugunu öne sürmüstür. [28]

Güncel kuramlarda olumlu ya da olumsuz emosyonel degeri olan bir uyaranla karsilasildiginda korteksin diger bölgeleri uyarani isleyemeden amigdala uyarilir ve beyin sapi ile hipotalamus üzerinden bedensel degisiklikler tetiklenir. [29] Bu sirada orbitofrontal korteks ve anterior singulat korteks de uyarani islemeye baslar ve hippokampus, amigdala ve ventral stiatumdan uyarana iliskin anlik ve bellekteki bilgiler çagirilirak islenir.[28-30] Gelisen bedensel degisiklikler yine beyin sapi ve hipotalamus tarafindan alinarak bedenin birinci sira temsilleri beyin sapi ve insulada olusturulur.[31] Bu temsiller medial parietal kortekse ve anterior singulat kortekse iletilerek ikinci sira bedensel temsiller olusturulur.[31] Anterior singulat korteks orbitofrontal korteks ve amigdaladan gelen bilgilerle bu bedensel temsilleri baglam (context) ile uyumlu olarak isler ve emosyonun ne oldugu konusunda bilinç düzeyinde bir degerlendirme elde edilmis olur. [28-31] Bu yaklasima göre ayni uyaran degisik baglamlar çerçevesinde birbirine zit emosyonlar uyandirabilir. [28]

IBS ile emosyonlarin iliskisi açiklamak üzere yukarida bahsedilen limbik sisteme denk düsen "emosyonel motor sistem" önerilmistir. Emosyonel motor sistem, organizmanin homeostazina yönelik tehdit algilandiginda devreye giren somatik, otonomik, anti-nosiseptif ve endokrin yanitlari düzenleyen bir dizi paralel yolaktan olusmaktadir. Bu yolakta norepinefrin ve serotonin (5- HT) kadar kortikotropin salgilatici faktör (KSF: CRF) de rol oynamaktadir. IBS gibi islevsel GI rahatsizliklar yanisira panik bozukluk gibi psikiyatrik rahatsizliklarda viseral afferent yolagin yüksek duyarliligi veya viseral afferent girdinin santralde yükseltilmesi (amplifikasyon) sonucu bazi viseral uyaranlarin artmis sekilde algilandigindan söz edilmektedir. [24] Kolondaki distansiyon deneysel olarak artirildigi takdirde locus ceruleusun (LC) atesleme hizi ve bunun sonucunda sempatik desarj ile santral sinir sisteminin uyarilmasi artmaktadir.[32] Bu durumda santral sinir sisteminin uyarilmisligindaki artis GI rahatsizlik ve motilite artisi seklinde gözlenebilirken GI rahatsizlik (kramp ve agri) da LC'a ulasan girdiler araciligi ile santral sinir sistemini uyarabilmektedir.[33]

IBS Depresyona Neden Olabilir mi?

Bu soruya yanit vermeden önce IBS'nun altinda yatan korteks disi dizgeleri tanimlamak yararli olacaktir. Bu amaçla barsak, medulla spinalis ve subkortikal yapilarin etkilesiminden söz edilecektir.

Pek çok IBS hastasinin mukozasinda aktive olmus bagisiklik sistemi hücrelerinin sayisinda artis oldugu ve yanginin (inflamasyon) düsük düzeyde de olsa IBS'na eslik ettigi bilinmektedir. [9,33,35] Mast hücrelerinden salgilanan bazi mediatörlerin sinir ve kas islevlerini degistirebilmesi nedeniyle bu hücreler IBS patofizyolojisi için önemli adaylar arasina girmistir.[10] Piche ve arkadaslarinin yaptiklari önemli bir çalismada barsak mukozasi düzeyinde IBS ile depresyon iliskisi aydinlatilmaya çalismistir. [10] Çalismaya alinan IBS hastalari, saglikli bireyler ve IBS yakinmalari olmayan depresif/tükenmis hastalarin mukoza örnekleri karsilastirilmistir. IBS hastalarinda düsük düzeyde yangisal degisiklikler oldugu, mast hücre sayisinin da IBS hastalarindaki tükenmislik ve depresif yakinmalarin siddeti ile iliskisi oldugu gösterilmistir. Bununla birlikte IBS yakinmalari olmayan depresyon hastalarindaki barsak mukozasi, yangisal açiidan saglikli kontrollerden farkli bulunmamistir. Stresin hayvan modellerinde GI sistemdeki yangisal yaniti tetikleyebildigi ve intestinal geçirgenligi (permeabilite) artirdigi gösterilmistir.[36-38] Depresyonun yangiyi tetiklemesinin yanisira yangisal mediatörlerin de depresyonu siddetlendirebildigi, depresyonda sitokin düzeylerinin artmis oldugu bilinmektedir. [39-41] Buna karsin Piche ve arkadaslarinin çalismasinda sadece depresyonu olan hastalarda kolon mukozasinda yangi gözlenmemesine karsilik depresif yakinmalari olan IBS hastalarinda barsak mukozasi yangisinin gözlenmesi stresin tek basina yangiyi tetiklemeye yetmedigi seklinde yorumlanmistir. Nitekim Varghese ve arkadaslarinin yaptiklari fare çalismasinda benzer sonuçlar elde edilmis ve yangiya yatkinligin antidepresanlarla düzeltilebildigi gösterilmistir.[42]

IBS'de gözlenen düsük düzeyde yangi ile iliskisi olan bir baska araci da serotonindir. Konstipasyonun daha baskin oldugu IBS hastalarinda plazma serotonin düzeylerinin düsük, diarenin daha baskin oldugu IBS hastalarinda ise plazma serotonin düzeyleri yüksek bulunmustur.[43] Serotonin GI kanalda sekresyonu uyarir, afferent sinirleri etkinlestirir ve distansiyona yanit olarak gelisen peristaltik hareketlere aracilik eder. Serotoninin barsak enfeksiyonu durumlarindaki artisi enfeksiyon etkeninin hizlica barsaktan uzaklastirilmasini saglamaya yönelik bir savunma düzenegi olarak düsünülebilir. IBS'nun %25 oraninda bakteriyel gastroenteritleri takiben gelisebildigi bilinmektedir.[1] Serotoninin GI kanaldaki en önemli kaynagi enterokromaffin hücrelerdir. [44] Enfeksiyon sonrasi IBS gelismis hastalarin biyopsilerinde lenfositlerle birlikte enterokromaffin hücre artisi oldugu görülmüstür.[45] Enterokromaffin hücre artisinin T lenfosit etkinligi araciligi ile gelistigi bilinmektedir.[46,47]

IBS belirtilerinin mukozal yangi ve mast hücresi etkinligi ile iliskisine dair kanitlar arttikça barsaktan agri matriksine (insula, dorsal anterior singulat korteks ve talamus) uyarilari tasiyan spinal afferentler de daha çok önem kazanmistir. Öyle ki omurilige ulasan artmis rektal afferent uyarim engellenirse IBS'nin klinik belirtilerinin ortadan kalktigi gösterildiginden IBS'ndaki birincil bozuklugun rektal asiri-duyarlilikla (hyper-sensitivity) iliskili lumbosakral asiri-uyarilabilirlik (hyper-excitability) oldugu öne sürülmüstür.[48] Nitekim, saglikli kisiler rektal gerginligi (distansiyon) rektal ve suprapubik bölgelerde hissederken; IBS olan hastalar bu alanlara ek olarak daha yukari abdominal dermatomlari da içine alacak sekilde rektal gerginligi hissetmislerdir.[49] Bu nedenlerle IBS hastalarinin GI spazm ve gerginlik gibi agrili durumlara karsi daha hassas olduklari düsünülmektedir. GI agri duyusu spinotalamik ve spinoretiküler yolaklar araciligi ile tasinir. Spinotalamik yolak (medulla spinalis-talamus-insula-parietal duyusal korteks) agrinin yeri, siniflamasi ve siddetinin degerlendirilmesine ilerlerken; spinoretiküler (medulla spinalismedulla- pons-prefrontal korteks) yolak agri çekmeyi ve emosyonel içeriginin degerlendirilmesine ilerler.[49] Anterior singulat korteksin agriya yanit olarak beliren etkinliginin saglikli bireylere göre IBS hastalarinda daha fazla gelistigi ve bu yanitin öznel agri hissi ile dogru orantili olarak arttigi Mertz ve arkadaslarinin yaptigi bir islevsel manyetik rezonans görüntüleme çalismasinda gösterilmistir.[ 50]

IBS patofizyolojisinde rol oynayan viseral hipersensitiviteden kismen de olsa somatostatin, nörokininler (substans P, nörokinin A ve nörokinin B) ve KSF'ün sorumlu oldugu öne sürülmektedir.[51] Somatostatin ve nörokininler ile reseptörlerinin hem GI kanal hem de viseral agri iletiminden ve degerlendirmesinden sorumlu alanlarda (medulla spinalisin dorsal boynuzu, beyin sapi ve limbik sistem) bulunmasi dikkatleri bu mediatörler üzerine çekmistir. Somatostatin agonistleri ile nörokinin reseptör antagonistleri IBS tedavisinde umut vaat etmektedir.

Kolon mukozasindaki yangi veya viseral asiri-duyarlilik görülen herkeste neden IBS gelismemekte veya IBS gelisen tüm hastalarda neden depresyon görülmemektedir? Bu sorunun olasi yanitlari arasinda bireysel diyet farkliliklari, genetik nedenler, barsak enfeksiyonlari ile karsilasma sikligi ve anksiyete ile depresyona yatkinlik sayilabilir.[1,4] IBS ile MDB arasindaki patofizyolojik baglanti özetlenecek olursa kolon mukozasindan anterior singulat kortekse uzanan bir yol önerilebilir. Stresle veya enfeksiyonlarla tetiklenen mukozal yangi sonucu dolasimdaki sitokin düzeyleri artar. Mukozal yangi 5-HT3 reseptörü, KSF1 reseptörü, somatostatin reseptörü ve nörokininler araciligi ile olan viseral duyu iletimindeki dengesizlik nedeniyle lumbosakral asiri-uyarilmisliga neden olur. Medulla spinalisten spinotalamik yolaga ulasan agri bilgisi 5-HT3 reseptörü, KSF1 reseptörü ve nörokininler araciligi ile abartili olarak algilanir. Ayni zamanda spinoretitüküler yolaktan prefrontal kortekse ulasan agri bilgisi de baglamla iliskili olarak agri deneyiminin degerlendirilmesine yol açar. Endojen agri baskilama sistemindeki yetersizlik ile emosyonel motor sistem harekete geçmektedir. [24,49] Emosyonlarin olusmasinda sözü edilen James- Lange kurami hatirlanacak olursa (bedensel duyunun emosyonun kaynagi olmasi) bu tepkimelerin sonucunda agri hissinin baglam ve kisinin depresyona yatkinligi çerçevesinde MDB ile olan iliskisi daha kolay anlasilacaktir. Yukarida bahsedilen nöronal dizgeler ve mediatörlerin depresyonla iliskisi gözönüne alindiginda en azindan bazi IBS hastalarindaki depresyonun dogrudan IBS'nin altinda yatan patofizyolojiden kaynaklandigini öne sürmek çok da yanlis olmayacaktir. Eslik eden depresyonun IBS hastalarinda belirtilerin daha siddetli hissedilmesi ve yardim arama davranisini artirarak doktor basvurularina neden olmasi bu sonucun önemini artirmaktadir.[1,24]

IBS'nun eslik ettigi MDB'un sagaltimi

Major depresyon sagaltiminda kullanimi yaygin olan antidepresanlarin yukarida belirtilen IBS - MDB birlikteligi de gözönüne alindiginda IBS'nda da ise yaramasi beklenebilir. Buna karsilik IBS'nda antidepresan ilaçlarin etkinligi tartismalidir.[52] Yine de depresyonla birlikte görülen IBS'nda ilk seçenek tartismasiz antidepresanlar olmalidir. Bu durumda önceligin seçici serotonin geri-alim inhibitörlerine (SSGI) verilmesi önerilmekte ise de depresyonun niteligi ve agirligi da gözönüne alinarak trisiklik antidepresanlar (TSA) ve serotonin-noradrenalin geri-alim inhibitörleri (SNGI) de tercih edilebilir. TSA'larin GI belirtilerin stres ile iliskili algisinda düzelmeye yol açtigi, agri duyusunu azalttigi ve uykuyu restore ettikleri gözönüne alinarak IBS'nda kullanimi önerilmektedir. [51,53,54] Bununla birlikte IBS hastlarinin TSA'larin yan etkilerinin fazlaligi ve IBS hastalarinin viseral asiri-duyarliligi bilindiginden IBS için önerilen TSA dozlarinin antidepresan etkinlik için gereken dozlarin çok daha altinda (10 mg/gün kadar düsük dozlar) oldugu dikkate alinmalidir. [51]

KSF1 reseptör antagonisti ve nörokinin (NK) 1 reseptör antagonisiti gibi anksiyolitik ve antidepresan etkileri olmasi beklenen ancak henüz gelistirilme asamasinda olan ilaçlar ile ülkemizde bulunmayan buspiron ve klonidin de tedavi seçenekleri arasinda yer almaktadir. [51,55-60] Benzodiyazepinlerin ise, uzun süre IBS sagaltiminda önde gelen ilaçlar arasinda yer almalarina karsin bagimlilik gelismesi, çekilme belirtileri, etkinliginin sinirli olmasi ve sedasyon yan etkisi gibi nedenlerle kullanimi önerilmemektedir. [51]

IBS tedavisinde farmakoterapi yanisira diyet aliskanliginin düzenlenmesi, destekleyici veya bilissel davranisçi terapiler, uyku kalitesinin artirilmasi ve hipnoz gibi tedavilerin de yararli olabilecegi bildirilmistir. [1,4,25]

Sonuç

IBS'nun psikiyatrik rahatsizliklara eslik ettigi uzun süredir dikkati çekmektedir. Depresyon ile IBS birlikteligi IBS'nun yalnizca kronik bir hastalik olmasindan ya da sürekli agri hissine yol açmasi veya yasam kalitesini düsürmesinden kaynaklanmamaktadir. Gözlenen bu komorbidite, bazi IBS hastalarinin limbik sistemlerinin kalitsal ya da gelisimsel olarak viseral asiri-duyarliliga karsi verdikleri tepki olarak da degerlendirilebilir. Bu tepkinin içinde serotonin, norepinefrin, kortikotropin salgilatici faktör, nörokininler, somatostatin ve sitokinler yer almaktadir. IBS ile depresyonun birlikteliginde öncelikle antidepresanlara yer verilmesi ile diyet ve defekasyon aliskanliklarinin gözden geçirilmesi yararlidir. Depresyona sikça eslik eden ve yasami güçlestiren bir rahatsizlik olan IBS'nun psikiyatri hekimlerince taninmasi IBS'nun eslik ettigi depresyon tedavisinde basari sansini artiracaktir.

Sidebar

Tablo.1. Roma-III Kriterleri [6]

Üç ay veya daha uzun süreyle

Karinda rahatsizlik hissi veya agrinin her ayin en az üç günü boyunca

Defekasyonla rahatlama

Gaita sekilindeki degisiklik ile iliskili

Defekasyon sikligi ile iliskili olmasi

References

Kaynaklar

1. Talley NJ, Spiller R. Irritable bowel syndrome: a little understood organic bowel disease? Lancet 2002; 360:555-564.

2. Wells NE, Hahn BA, Whorwell PJ. Clinical economics review: irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11:1019-1030.

3. Garakani A, Win T, Virk S, Gupta S, Kaplan D, Masand PS. Comorbidity of irritable bowel syndrome in psychiatric patients: a review. Am J Ther 2003; 10:61-67.

4. Talley NJ. Irritable Bowel Syndrome. Intern Med J 2006; 36:724-8.

5. Musial F, Hauser W, Langhorst J, Dobos G, Enck P. Psychophysiology of visceral pain in IBS and health. J Psychosom Res 2008; 64:589-597.

6. Drossman DA, Dumitrascu DL. Rome III: New standart for functional gastrointestinal disorders. J Gastrointest Liver Dis 2006; 15:237-241.

7. Celebi S, Acik Y, Deveci SE, Bahcecioglu IH, Ayar A, Demir A et al. Epidemiological features of irritable bowel syndrome in a Turkish urban society. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19:738-743.

8. Yilmaz S, Dursun M, Ertem M, Canoruc F, Turhanoglu A. The epidemiological aspects of irritable bowel syndrome in Southeastern Anatolia: a stratified randomised community-based study. Int J Clin Pract 2005; 59:361-369.

9. Spiller R. Serotonin, inflammation, and IBS: fitting the jigsaw together? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 45:S115-119.

10. Piche T, Saint-Paul MC, Dainese R, Marine-Barjoan E, Iannelli A, Montoya ML et al. Mast cells and cellularity of the colonic mucosa correlated with fatigue and depression in irritable bowel syndrome. Gut 2008; 57:468-473.

11. Creed F, Guthrie E. Psychological factors in the irritable bowel syndrome. Gut 1987; 28:1307-1318.

12. Lydiard B. Irritable bowel syndrome, anxiety, and depression: what are the links? J Clin Psychiatry 2001; 62(suppl.8):38-45.

13. Mertz H. Role of the brain and sensory pathways in gastrointestinal sensory disorders in humans. Gut 2002; 51(Suppl.1):i29-33.

14. Tollefson GD, Tollefson SL, Pederson M. Comorbid irritable bowel syndrome in patients with generalized anxiety disorder and major depression. Ann Clin Psychiatry 1991; 3:215-222.

15. Masand PS, Kaplan DS, Gupta S, Bhandary AN, Nasra GS, Kline MD. Major depression and irritable bowel syndrome: is there a relationship. J Clin Psychiatry 1995; 56:363-365.

16. Masand P, Kaplan D, Gupta S, Bhandary AN. The relationship between irritable bowel syndromeand double depression (dysthymia and major depression). Depression 1995; 3:303-308.

17. Blanchard EB, Scharff L, Schwarz SP, Suls JM, Barlow D. The role of anxiety and depression in the irritable bowel syndrome. Behav Res Ther 1990; 28:401-405.

18. Toner BB, Garfinkel PE, Jeejeebhoy KN. Psychological factors in irritable bowel syndrome. Can J Psychiatry 1990; 35:158-161.

19. Lydiard RB, Fossey MD, Marsh W, Ballenger JC. Prevalence of psychiatric disorders in patients with irritable bowel syndrome. Psychosomatics 1993; 34:229-234.

20. Walker EA, Gelfand AN, Gelfand MD, Katon WJ. Psychiatric diagnoses, sexual and physical victimization, and disability in patients with irritable bowel syndrome or inflammatory bowel disease. Psychol Med 1995; 25:1259-1267.

21. Ladep NG, Obindo TJ, Audu MD, Okeke EN, Malu AO. Depression in patients with irritable bowel syndrome in Jos, Nigeria. World J Gastroenterol 2006; 12:7844-7847.

22. Eker MÇ, Kasap E, Elbi H, Bor S. Irritabl Barsak Sendromu Hastalarinda Cinsel- Fiziksel Istismar Sikligi ve Major Depresif Bozukluk Öyküsü Tani Iliskisi. Anadolu Psikiyatri Dergisi (baskida).

23. Creed F. The relationship between psychosocial parameters and outcome in irritable bowel syndrome. Am J Med 1999; 107(5A):74S-80S.

24. Mayer EA, Craske M, Naliboff BD. Depression, anxiety, and the gastrointestinal system. J Clin Psychiatry 2001; 62(Suppl.8):28-36.

25. North CS, Hong BA, Alpers DH. Relationship of functional gastrointestinal disorders and psychiatric disorders: implications for treatment. World J Gastroenterol 2007; 13:2020-2027.

26. Henningsen P, Zimmermann T, Sattel H. Medically unexplained physical symptoms, anxiety, and depression: a meta-analytic review. Psychosom Med 2003; 65:528-533.

27. Henningsen P, Herzog W. Irritable bowel syndrome and somatoform disorders. J Psychosom Res 2008; 64:625-629.

28. Dagleish T. The emotional brain. Nat Rev Neurosci 2004; 5: 582-589.

29. Bechara A, Naqvi N. Listening to your heart: introceptive awareness as a gateway to feeling. Nat Neurosci 2004; 2:102-103.

30. Critchley HD, Mathias CJ, Dolan RJ. Neuroanatomical basis for first and second-order representations of bodily states. Nat Neurosci 2001; 4:207-212.

31. Liberzon I, Phan KL, Decker LR, Taylor SF. Extended amygdala and emotional salience: a PET activation study of positive and negative affect. Neuropsychopharmacol 2003; 28:726-733.

32. Coplan J, Lydiard RB. Brain circuits and panic disorder. Biol Psychiatry 1998; 44:1264-1276.

33. Lydiard RB. Irritabl bowel syndrome, anxiety, and depression: what are the links? J Clin Psychiatry 2001; 62(suppl 8):38-45.

34. Chadwick VS, Chen W, Shu D, Paulus B, Bethwaite P, Tie A et al. Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002; 122:1778-1783.

35. Törnblom H, Lindberg G, Nyberg B, Veress B. Full-thickness biopsy of the jejunum reveals inflammation and enteric neuropathy in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002; 123:1972-1979.

36. Gué M, Bonbonne C, Fioramonti J, Moré J, Del Rio-Lachèze C, Coméra C et al. Stress-induced enhancement of colitis in rats: CRF and arginine vasopressin are not involved. Am J Physiol 1997; 272(1 Pt 1):G84-91.

37. Qiu BS, Vallance BA, Blennerhassett PA, Collins SM. The role of CD4+ lymphocytes in the susceptibility of mice to stress-induced reactivation of experimental colitis. Nat Med 1999; 5:1178-1182.

38. Kiliaan AJ, Saunders PR, Bijlsma PB, Berin MC, Taminiau JA, Groot JA, et al. Stress stimulates transepithelial macromolecular uptake in rat jejunum. Am J Physiol 1998; 275(5 Pt 1):G1037-1044.

39. Nishida A, Miyaoka T, Inagaki T, Horiguchi J. New approaches to antidepressant drug design: cytokine-regulated pathways. Curr Pharm Des 2009; 15:1683-1687.

40. Khairova RA, Machado-Vieira R, Du J, Manji HK. A potential role for proinflammatory cytokines in regulating synaptic plasticity in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2009; 12:561-578.

41. Leonard BE, Myint A. The psychoneuroimmunology of depression. Hum Psychopharmacol 2009; 24:165-175.

42. Varghese AK, Verdú EF, Bercik P, Khan WI, Blennerhassett PA, Szechtman H et al. Antidepressants attenuate increased susceptibility to colitis in a murine model of depression. Gastroenterology 2006; 130:1743-1753.

43. Dunlop SP, Coleman NS, Blackshaw E, Perkins AC, Singh G, Marsden CA, et al. Abnormalities of 5-hydroxytryptamine metabolism in irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3:349-357.

44. De Ponti F. Pharmacology of serotonin: what a clinician should know. Gut 2004; 53:1520-1535.

45. Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP, Hebden JM, Wright T, Skinner M et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in postdysenteric irritable bowel syndrome. Gut 2000; 47:804-811.

46. Dunlop SP, Jenkins D, Neal KR, Spiller RC. Relative importance of enterochromaffin cell hyperplasia, anxiety, and depression in postinfectious IBS. Gastroenterology 2003; 125:1651-1659.

47. Wheatcroft J, Wakelin D, Smith A, Mahoney CR, Mawe G, Spiller R. Enterochromaffin cell hyperplasia and decreased serotonin transporter in a mouse model of postinfectious bowel dysfunction. Neurogastroenterol Motil 2005; 17:863-870.

48. Mayer EA. Commentary on peripheral and central contributions to hyperalgesia in irritable bowel syndrome. J Pain 2006; 7:539-541.

49. Mertz H. Role of the brain and sensory pathways in gastrointestinal sensory disorders in humans. Gut 2002; 51(Suppl 1):i29-33.

50. Mertz H, Morgan V, Tanner G, Pickens D, Price R, Shyr Y et al. Regional cerebral activation in irritable bowel syndrome and control subjects with painful and nonpainful rectal distention. Gastroenterology 2000;118:842-848.

51. Mayer EA, Tillisch K, Bradesi S. Review article: modulation of the brain-gut axis as a therapeutic approach in gastrointestinal disease. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24:919-933.

52. North CS, Hong BA, Alpers DH. Relationship of functional gastrointestinal disorders and psychiatric disorders: implications for treatment. World J Gastroenterol 2007; 13:2020-2027.

53. Gorelick AB, Koshy SS, Hooper FG, Bennett TC, Chey WD, Hasler WL. Differential effects of amitriptyline on perception of somatic and visceral stimulation in healthy humans. Am J Physiol 1998; 275(3 Pt 1):G460-466.

54. Rodenbeck A, Cohrs S, Jordan W, Huether G, Rüther E, Hajak G. The sleepimproving effects of doxepin are paralleled by a normalized plasma cortisol secretion in primary insomnia. A placebo-controlled, double-blind, randomized, cross-over study followed by an open treatment over 3 weeks. Psychopharmacology (Berl) 2003; 170:423-428.

55. Okano S, Ikeura Y, Inatomi N. Effects of tachykinin NK1 receptor antagonists on the viscerosensory response caused by colorectal distention in rabbits. J Pharmacol Exp Ther 2002; 300:925-931.

56. Bradesi S, Kokkotou E, Simeonidis S, Patierno S, Ennes HS, Mittal Y et al. The role of neurokinin 1 receptors in the maintenance of visceral hyperalgesia induced by repeated stress in rats. Gastroenterology 2006; 130:1729-1742.

57. Stout SC, Owens MJ, Nemeroff CB. Neurokinin(1) receptor antagonists as potential antidepressants. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41:877-906.

58. Taché Y, Martinez V, Million M, Maillot C. Role of corticotropin releasing factor receptor subtype 1 in stress-related functional colonic alterations: implications in irritable bowel syndrome. Eur J Surg Suppl 2002; 587:16-22.

59. Habib KE, Weld KP, Rice KC, Pushkas J, Champoux M, Listwak S et al. Oral administration of a corticotropin-releasing hormone receptor antagonist significantly attenuates behavioral, neuroendocrine, and autonomic responses to stress in primates. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:6079-6084.

60. Schwetz I, McRoberts JA, Coutinho SV, Bradesi S, Gale G, Fanselow M, et al. Corticotropin-releasing factor receptor 1 mediates acute and delayed stressinduced visceral hyperalgesia in maternally separated Long-Evans rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2005; 289:G704-712.