Antipsikotiklere Bagli Hiperprolaktinemi/Antipsychotic-induced Hyperprolactinemia

Headnote

Özet

Siklikla hamilelikte meme bezinin büyümesi, laktasyon için süt sentezi ve hazirlanmasi gibi görevle-ri ile bilinen prolaktinin günümüzde, bu etkilerinin disinda da pek çok isleve sahip oldugu bilinmek-tedir. Psikiyatride siklikla kullanilan antipsikotikler ve antidepresanlar da hiperprolaktinemi yapa-bilmektedir. Özellikle tipik antipsikotiklerin ön hipofizdeki D2 reseptörlerini bloke ederek birincil olarak prolaktin seviyelerini yükselttikleri görüsü mevcuttur. Atipik antipsikotiklerin hiperprolakti-nemi üzerine etkileri farklilik gösterir. Hiperprolaktinemi; oligomenore, polimenore ve amenore gibi menstrual düzensizliklere ek olarak galaktore, jinekomasti, cinsel islev bozukluklari, infertilite, kadinlarda akne ve hirsutizm, kilo alimi, obezite ve duygudurum degisikliklerine yol açmaktadir. Uzun süreçte hiperprolaktinemi kemik yogunlugunda azalma ve osteoporoza yol açabilir. Bu makalede antipsikotiklerin hiperprolaktinemi yan etkileri ve bu yan etkilere yönelik tedavi yakla-simlari gözden geçirilecektir.

Anahtar sözcükler: Antipsikotik ilaçlar, prolaktin, hiperprolaktinemi.

Abstract

Prolactin provides the growth of the mammary gland during pregnancy and synthesis and prepara-tion of breast milk for lactation. Antipsychotics and antidepressants that are frequently used in psychiatry, cause hyperprolactinemia. The prevalent opinion is that especially typical antipsychotics increase prolactin levels primarily by blocking D2 receptors in the anterior pituitary. The effects of atypical antipsychotics on hyperprolactinemia vary. Hyperprolactinemia causes galactorrhea, gynecomastia, sexual dysfunction, infertility, acne, hirsutism in women, weight gain, obesity and mood changes in addition to menstrual irregularities such as oligomenorrhea, polymenorrhea and amenorrhea. In the long term, hyperprolactinemia may cause reduction in bone density and osteo-porosis. Hyperprolactinemia as a side effect of antipsychotics drugs and its treatment will be reviewed in this article.

Key words: Antipsychotic drugs, prolactin, hyperprolactinemia.

ANTIPSIKOTIK ILAÇLAR psikiyatride sikça kullanilan psikotrop ilaçlardir. 1950'li yillarda klorpromazinin kesfedilmesi ve antipsikotik etkinliginin anlasilmasindan sonra dopamin reseptör blokaji yapan diger tipik antipsikotikler de arka arkaya gelistirilmis ve sizofreninin tedavisinde yaygin olarak kullanilmaya baslanmislardir. Tipik antipsikotik-lerin mezolimbik sistem blokajina ek olarak mezokortikal, nigrostriatal ve tuberoinfun-dibuler yolaktaki dopamin 2 (D2) reseptörlerini de bloke etmeleri ve nigrostriatal sistem blokajina bagli ekstrapiramidal sendrom (EPS) ve tuberoinfundibuler sistem blokajina bagli prolaktin yükselmesi gibi istenmeyen yan etkilere yol açmalari yeni ilaç arayislarina sebep olmustur (Leucht ve ark. 1999).

1970'li yillarin baslarinda EPS'ye yol açmayan ve prolaktini yükseltmeyen atipik an-tipsikotikler olarak adlandirilan grubun ilk örnegi olan klozapin kesfedilmistir. Daha sonraki yillarda risperidon, olanzapin, ketiapin, amisülpirid, ziprasidon ve aripiprazol piyasaya çikmistir. Atipik antipsikotikler güçlü serotonin reseptör blokajina (5HT) oranla daha zayif D2 reseptör blokaji yapmaktadir. Tipik antipsikotiklere göre tedaviye dirençli vakalarda etkinlikleri daha yüksektir. Mezolimbik sistem üzerine olan etkileri, nigrostriatal sistem ve tuberoinfundibuler sistem üzerine olan etkilerinden daha fazladir. Günümüzde atipik antipsikotiklerin, tipik antipsikotiklere göre ekstrapramidal yan etki ve tardiv diskinezi oranlarinin daha düsük oldugu, prolaktin seviyelerini daha az yük-selttikleri, etkinliklerinin daha üstün ve etkinlik alanlarinin daha genis oldugu bilinmek-tedir (Leucht ve ark. 1999).

Antipsikotiklere bagli kisa ve uzun dönemde pek çok yan etki tanimlanmistir. Hi-perprolaktinemi ve buna bagli ortaya çikan belirtiler bu yan etkilerdendir. Bu gözden geçirme yazisinda prolaktin saliniminin fizyolojisi, tipik ve atipik antipsikotiklerin serum prolaktin seviyeleri üzerine etkileri, kadin ve erkeklerde hiperprolaktineminin klinik belirtileri, antipsikotiklerin hangi siklikla hiperprolaktinemiye yol açtigi ve hi-perprolaktinemiye yönelik yaklasimlar ele alinacaktir.

Prolaktinin Salinimi ve Düzenlenmesi

Ön hipofiz hormonu olarak bilinen prolaktinin tanimlanmis en iyi fonksiyonu; hamile-likte meme bezinin büyümesi ve gelismesi, laktasyon için süt hazirlanmasi, süt sentezi ve süt sentezinin düzenlenmesidir (Freeman ve ark. 2000). Hayvanlar çalismalarinda salinimin sadece ön hipofiz ile sinirli olmadigi, hipotalamus, telensefelon, hipokampus, amigdala, kaudat septum, beyin kökü, omurilik, koroid pleksus ve dolasim organlarinda da prolaktinin üretilip salgilandigi gösterilmistir (Harlan ve ark. 1989). Insan çalismala-rinda ise plasenta, lenfositler ve meme epitel hücrelerinden de prolaktin salinimi oldugu gösterilmistir (Freeman ve ark. 2000). Meme bezi ve overler, prolaktinin baslica etki ettigi organlardir. Hayvan çalismalari merkezi sinir sisteminde özellikle area postrema-da, çok sayida prolaktin baglayici alan varligini göstermistir. Hipofiz bezi, kalp, akciger, dalak, karaciger, pankreas bezi, böbrekler, adrenal bez, uterus, iskelet kasi ve deri pro-laktinin diger baglanma alanlaridir (Freeman ve ark. 2000).

Prolaktin günde yaklasik olarak 13-14 atim ile ritmik olarak salinmakta ve anlamli bir diürnal ritim göstermektedir. Kan seviyesi uykunun baslangicinda kisa bir artis göstermekte, gece boyunca pik yapmakta, uyaninca kisa bir düsüs göstermekte ve ögle vaktine kadar giderek azalmaktadir (Yen ve ark. 1991). Uyku baslangicindan yaklasik 4 saat sonra azami etki düzeyinin %40'ina ulasmaktadir (Waldstreicher ve ark. 1996). Yiyecekler, özellikle ögle vakti beslenme prolaktin seviyesini artirmaktadir (Ishizuka ve ark. 1983). Bireylerde düzeyi dalgalanma göstermeye meyillidir. Bu durum özellikle post-menopozal kadinlarda belirgindir. Kadinlarda erkeklere oranla daha genis ampli-tüdlerde salgilandigi gösterilmistir (Hankinson 1995). Serum prolaktin seviyeleri ayni zamanda mevsimsel degisiklikler de göstermektedir, Ortalama prolaktin seviyelerinin kis mevsiminde %30 daha yüksek oldugu saptanmistir (MacLeod ve ark. 1976).

Prolaktinin ön hipofiz bezinden saliniminin hipotalamusta olusan prolaktin inhibe edici faktör (PIF) adi verilen dopamin tarafindan düzenlendigine inanilmaktadir. Hipo-talamik hipofiz portal sistem yoluyla ön hipofize ulasan dopamin, laktotrop hücrelerde-ki dopamin reseptörlerine baglanarak hücre içine alinir ve sekretuar granüllerdeki lizo- zomal prolaktin yikimini artirarak salinacak prolaktin seviyesini azaltir. Tiroid düzenle-yici hormonun (TRH) doza bagimli olarak prolaktin salinimini arttirdigi ve prolaktin salgilatici faktör (PRF) olarak rol oynadigi düsünülmektedir (Richards ve ark.1976, Vekemans ve ark. 1977). TRH disinda serotonin, vasopressin, vazoaktif intestinal peptit, oksitosin, prostoglandinler, kolesistokinin, opiatlar, östrojenler, histamin ve noradrenalin prolaktin salinimini uyarmaktadir (Richards ve ark. 1976). Serotoninin, dopaminin etkisini azaltarak ve PRF aktivitesini arttirarak prolaktin stimülasyonuna neden oldugu düsünülmektedir (Waldstreicher ve ark.1996). Prolaktin ve östrojen arasindaki iliski ve etkilesim oldukça karmasiktir. Östrojenler laktotroplarin dopamine olan hassasiyetlerini azaltarak ve TRH reseptörlerinin sayisini arttirarak prolaktin sali-nimini indükler. Ek olarak laktotroplari dogrudan etkileyerek prolaktin gen transkripsi-yon ve ekspresyonunu, mitotik aktivite ile DNA sentezini etkilemekte, prolaktin sali-nim ve depolanmasini arttirarak prolaktin seviyelerini yükseltmektedir (Veldhuis ve ark.1989, Petty ve ark.1999).

Prolaktin salinimi ile sonuçlanan en iyi bilinen iki fiziksel stimülan emzirme ve koi-tus sirasinda serviksin uyarilmasidir. Bunlar nöroendokrin reflekslerdir. Hipotalamusun preoptik bölgesinin serviksten ve meme bezlerinden uyari aldigi düsünülmektedir (Fre-eman ve ark. 1980). Emzirme, portal kan akimindaki dopamin miktarinin azalmasina ve vazoaktif intestinal polipeptid (VIP) miktarinin artmasina neden olur (Terkel ve ark. 1972). Serum prolaktin seviyesi, beslenme, koku, stres ve isik gibi çesitli fizyolojik degiskenlerden etkilenmektedir. Prolaktin psikolojik stresörlere oranla fizyolojik stre-sörlere daha çok yanit vermektedir (Freeman ve ark. 1980).

Prolaktinin Etkileri

Prolaktinin birçok görevi olmasina ragmen baslica görevleri, böbrek ve adrenokortikot-ropik aktivite ile ovaryen ve adrenal steroidlerle sinerjistik etkileridir (MacLeod ve ark. 1976). Erkek siçanlarda, prolaktinin luteinizan hormon (LH) reseptörlerinin sayisini ve leydig hücrelerinde LH'in steroidojenik etkilerini ve testosteron üretimini arttirdigi gözlenmistir. Prolaktinin testosteronun seminal vezikül üzerine olan etkilerini arttirma-da rolü oldugu ve androjen geri alimini arttirirken, prostatta 5-alfa redüktaz aktivitesini arttirdigi gözlemlenmistir (Vekemans ve ark. 1977). Erkeklerde prolaktinin fazla mik-tarda salinimi pulsatil gonadotropin salgilatici hormon (GnRH) salinimini azaltir ve azaltma derecesine göre steroidogenez ve spermatogenezde bozukluklara yol açar (Win-ters ve ark. 1984).

Prolaktin çesitli interlökinlerin (IL-2 ve digerleri) düzeylerini etkiler. Prolaktin re-septörleri; B hücreleri, T hücreleri ve monositlerde tanimlanmistir. Prolaktin normal lenfosit hücrelerinde de sentezlenmektedir. Mononükleer hücrelerden salindigi ve immün hücrelere otokrin ve parakrin etkiler yaptigi tahmin edilmektedir (Pellegrini ve ark. 1992).

Hayvan çalismalari, prolaktinin böbregin proksimal tübülüsüne etki ederek sodyum, potasyum ve su tutulumuna neden oldugunu göstermistir (Shennan ve ark. 1994). Prolaktin, hayvanlarda barsak epitel hücreleri arasindaki sivi, sodyum klorid ve kalsiyum transportundan da sorumludur (Pahuja ve ark. 1981). Tüm bu bulgular prolaktinin su dengesi üzerinde de rolü oldugunu göstermektedir. Ancak insanlarda bu konuda siste-matik çalismalar bulunmamaktadir (Freeman ve ark. 2000). Yeterli çalisma olmamakla birlikte, insanlarda prolaktin ve büyüme hormonunun damar gelisimine öncülük ettigi bilinmektedir (Struman ve ark. 1999).

Hiperprolaktinemi

Klinik olarak hiperprolaktinemi, plazma prolaktin seviyesinin erkeklerde 18 ng/mL ve kadinlarda 30 ng/mL üzerinde olmasidir. Hiperprolaktineminin en sik nedeni ön hipo-fiz tümörleri, özellikle de prolaktinomalardir. Bos sella (empty sella) sendromu ve ak-romegali gibi diger hipofiz hastaliklarinda da prolaktin seviyesi artabilir. Normal egzer- siz, hipoglisemi ya da cerrahi operasyonlar fizyolojik strese yol açarak hiperprolaktine-miye neden olabilirler (Nathan ve ark. 1980). Prolaktin mekanizmasini bozan siroz ve kronik böbrek yetmezligi gibi sistemik hastaliklar da hiperprolaktinemiye yol açarlar. Gebelikte de östrojen etkisiyle prolaktin yükselmektedir (Veldhuis ve ark. 1989, Petty ve ark. 1999). Hiperprolaktinemi yapan diger nedenler Tablo.1 de yer almaktadir.

Antipsikotiklerin Prolaktin Üzerindeki Etkileri

Tipik antipsikotiklerin ön hipofizdeki D2 reseptörlerini bloke ederek birincil olarak prolaktin seviyelerini yükselttikleri düsünülür. antipsikotiklerin D2 reseptörlerine olan afiniteleri, antipsikotiklerin indükledigi hiperprolaktinemi ile iliskilidir (Mai ve ark. 1994). Antipsikotiklerle yapilan çalismalarda kadinlarda %60-75, erkeklerde %34-43 oranlarinda hiperprolaktinemi gelistigi bildirilmistir (Smith ve ark. 2002, Kinon ve ark. 2003). Özellikle postnatal dönemdeki kadinlar, ergenler ve çocuklar antipsikotik tedavi sonucu hiperprolaktinemi gelisiminde yüksek risk altindadirlar (Kruvilla ve ark. 1992, Shaw ve ark. 2001). Dörtyüz iki hasta ile yapilan bir çalismada (Kinon ve ark. 2003) hiperprolaktineminin kadinlarda erkeklere göre 2.6 kat ve üreme çagindaki kadinlarda postmenapozal kadinlara göre 2.3 kat fazla gelistigi saptanmistir.

Sizofreni hastalari tipik antipsikotikleri kullanmaya basladiktan sonra bazi hastalar-da dakikalar, bazi hastalarda ise saatler içinde prolaktin seviyelerinde yükselme olusur (Meltzer ve ark. 1979, Kruvilla ve ark. 1992). Çalismalarda antipsikotiklerin terapötik dozlarinda, tedavinin ortalarinda (3-9 haftalar arasinda) bazal prolaktin seviyelerinin ortalama 10 kat arttigi gösterilmistir (Kruvilla ve ark. 1992, Arvanitis ve ark. 1997, Crawford ve ark. 1997). Günlük 200 mg klorpromazin ya da 0,5-1,5 mg haloperidol gibi düsük doz antipsikotik uygulamalarinda bile prolaktin yükselebilmekte, ilaç dozu arttirildikça prolaktin seviyeleride orantili olarak artmaktadir (Meltzer ve ark. 1983, Green ve ark. 1988).

Öte yandan bazi hastalarda tedavinin ilerleyen aylarinda antipsikotiklerin hipofiz-deki etkilerine karsi nedeni tam olarak bilinemeyen kismi tolerans gelisebildigi ifade edilmekle birlikte uzun süre tedavi alan hastalarin prolaktin seviyelerinin tedavi alma-yanlara göre anlamli olarak yüksek oldugu bilinmektedir (Zelaschi ve ark. 1996). Oral antipsikotiklerin kullaniminin sonlandirilmasi ile birlikte prolaktin seviyeleri 48-96 saat içerisinde normal seviyelere inmeye baslar. Yag bazli depo antipsikotik tedaviler genel-likle prolaktin seviyelerinde dirençli bir yükselmeye yol açarlar ve bu ilaçlarin kullanimi-nin sonlandirilmasina ragmen prolaktin seviyeleri 6 aya kadar yüksek seyredebilir (Wis-tedt ve ark. 1981). Atipik antipsikotikler güçlü serotonin reseptör blokajina (5HT) oranla daha zayif D2 reseptör blokaji yapmaktadir. Mezolimbik sistem üzerine olan etkileri, nigrostriatal sistem ve tuberoinfundibuler sistem üzerine olan etkilerinden daha fazladir ve tipik ilaçlara göre prolaktin seviyelerini daha az yükselttikleri bilinmektedir (Leucht ve ark. 1999).

Atipik antipsikotikler hiperprolaktinemi gelistirme açisindan farklilik gösterirler. Bu farkliliklardan dolayi ve elde edilen bilgiler isiginda atipik antipsikotikler "prolaktin yükselten" ve "prolaktin üzerine etkileri az olan" olarak iki gruba ayrilmaktadir. Atipik antipsikotikler arasindaki bu farkliligin, baglandiklari reseptörlerle olan etkilesimlerinin, etkinlik ve yan etki profillerinin farkliligindan ve bilinmeyen daha pek çok mekanizma-dan kaynaklaniyor olabilecegi düsünülmektedir (Haddad ve Wieck 2004).

Klozapin ve ketiapinin plazma prolaktin seviyelerini yüksek dozlarda bile arttirma-diklari kabul edilmekte, bu durumunda D2 reseptörlerinin daha az isgal edilmesiyle iliskili oldugu düsünülmektedi (Meltzer ve ark. 1979, Arvanitis ve ark. 1997, Small ve ark. 1997). Klozapine haloperidol eklenmesi ile D2 reseptörlerinin %55'den %79'a çikan isgali sonucunda prolaktin seviyeleri artar (Kapur ve ark. 2001).

Olanzapin prolaktin seviyeleri üzerine minimal etkilidir. Yüksek dozlarda prolakti-nin seviyesini arttirabilir. Bu nedenle olanzapin prolaktin üzerine etkileri az olan grupta yer almaktadir (Crawford ve ark. 1997, Tollefson ve ark. 1999, David ve ark. 2000). Risperidon ve amisülpirid ise prolaktin yükselten gruptadir (Meltzer ve ark. 1979, Arvanitis ve ark. 1997, Small ve ark. 1997, Grunder ve ark. 1999).

Amisülpirid ve flupentiksolün karsilastirildigi çiftkör, randomize bir çalismada (Grunder ve ark. 1999) prolaktin seviyeleri 4 haftalik sure sonunda amisülpirid grubun-da 10 kat, flupentiksol grubunda 5 kat artmistir. Prolaktin seviyeleri yüksek olan hasta-larda klozapin ve risperidon tedavisine geçisin etkilerinin arastirildigi bir çalismada (Breier ve ark. 1999), klozapin alan grupta prolaktin seviyeleri normal referans araliga gerilerken, risperidon alan grupta degisiklik gözlenmemistir.

Olanzapin, risperidon ve haloperidolün karsilastirildigi bir çalismada (David ve ark. 2000), risperidon ile tedavi edilen hastalarda olanzapin ve haloperidol grubuna göre plazma prolaktin seviyelerinde anlamli yükselme saptanmistir. Zotepinin kisa ve uzun dönem tedavi sonrasinda prolaktin seviyesinde yükselmeye yol açabildigi, ziprasidon ve aripiprazolün ise prolaktin seviyesinde geçici ve hafif bir yükselmeye yol açtigina iliskin çalismalar mevcuttur (Kondo ve ark. 1994). Öte yandan diger antipsikotiklere bagli prolaktin yükselmelerinin aripiprazol kullanimi ile geriledigini gösteren olgu sunumlari da mevcuttur (Saitis ve ark. 2008, Ayhan ve ark. 2011).

Hiperprolaktinemiye Bagli Ortaya Çikan Belirtiler

Hiperprolaktineminin belirtileri Tablo.2'de verilmistir. Hiperprolaktinemi; oligomeno-re, polimenore ve amenore gibi menstrual düzensizliklere ek olarak galaktore, jineko-masti, seksüel disfonksiyon (libidoda azalma, uyarilma ve orgazm bozukluklari), inferti-lite, kadinlarda akne ve hirsutizm, kilo alimi, obezite ve duygudurum degisikliklerine yol açmaktadir (Compton ve ark. 2002). Uzun süreçte hiperprolaktinemi kemik yogun-lugunda azalma ve osteoporoza yol açabilir (Halbreich ve ark. 1995, Naidoo ve ark. 2003). Tedavi edilmeyen kronik hiperprolaktineminin otoimmun hastaliklar ve meme kanserinden de sorumlu olabilecegi düsünülmektedir (Halbreich ve ark. 1996).

Hipogonadizm

Kadinlarda oldukça sik karsilasilan bir durumdur. Bir çalismada (Smith ve ark. 2002) tipik antipsikotik kullanan kadinlarda prolaktin seviyeleri ile seksüel hormon seviyeleri arasinda negatif korelasyon varligini gösterirken, %50 sinden fazlasinda hipogonadizm saptanmistir. Antipsikotik kullanan erkek hastalarda hipogonadizm prevalansinin aras-tirildigi çok az çalisma bulunmaktadir. Yapilan bir çalismada (Smith ve ark. 2002) ortalama testosteron seviyeleri normal sinirlarda bulunmustur. 56 erkek sizofreni hasta-siyla yapilan baska bir çalismada (Kaneda ve ark. 2000) ortalama serum prolaktin sevi-yelerinin yükseldigi ancak serum testosteron seviyelerinin normal aralikta oldugu sap-tanmistir. Risperidon ve tipik antipsikotikleri kullanan 255 erkek sizofreni hastasiyla yapilan baska bir çalismada (Kinon ve ark. 2003) da hiperprolaktineminin düsük testos-teron seviyeleri ile iliskili bulunmustur.

Jinekomasti ve Galaktore

Erkeklerde nadiren görülen jinekomasti tek ya da iki tarafli olabilmektedir. Galaktore her iki cinsiyette görülse de kadinlarda daha sik görülmektedir ve sikliginin %10 ila %50 arasinda degistigi bildirilmistir (Kaneda ve ark. 2002, Haddad ve ark. 2001). Haloperi-dol ve risperidonun karsilastirildigi bir çalismada (Kleinberg ve ark.999) haloperidol kullananlarin %2.4'ünde, risperidon kullananlarin %2.2'sinde galaktore görülmüstür.

Cinsel Islev Bozukluklari

Sizofreni hastalarinda cinsel islev bozukluklari çok sik olmakta ve sikintiya yol açmakta-dir. Hastalarda antipsikotiklerin yol açtigi kilo alimindan sonra en çok yakinilan ilaç yan etkilerinden birisidir ve hastalarin ilaç uyumunu azaltmaktadir. Prolaktin seviyelerindeki yükselmeye ikincil gelisen testosteron seviyesinde azalma cinsel yan etkilerin gelisimin-de önemli rol oynamasina ragmen, bu yan etki sadece yüksek doz antipsikotik kullanimi ile olusmaktadir. Prolaktine ek olarak libido ve orgazmi arttiran dopamin nörotransmit-terinin antipsikotikler ile blokaji da cinsel islev bozukluklari gelisimine katkida bulun-maktadir. Bunlara ek olarak kadinlarda östrojen eksikligine bagli olarak cinsel iliski sirasinda vajinal kuruluk ve libidoda azalma görülebilmektedir (Petty ve ark. 1999). Hiperprolaktinemiye bagli erkeklerde impotans, hipospermatogenezis ve libidoda azal-ma gelismektedir. Kadinlarda oldugu gibi bunlar prolaktinin gonadotropinler üzerinde-ki merkezi etkileri ile olmakta ve hipogonadizm ile sonuçlanmaktadir.

Ayaktan antipsikotik verilerek takip edilen rastgele seçilmis 26 erkek ve 29 kadin si-zofreni hastasinin cinsel islevlerinin degerlendirildigi bir çalismada (La Torre ve ark. 2013) erkeklerin %54'ünde, kadinlarin ise %30'unda cinsel islev bozuklugu saptanmistir. Cinsel islev bozuklugu açisindan en çok suçlanan antipsikotikler haloperidol, risperi-don, paliperidon ve amisülpirid iken aripiprazol, klozapin, olanzapin ve ziprasidonun cinsel islev bozukluguna daha az yol açtigi ya da etkilemedigi bulunmustur.

Haloperidol, olanzapin, klozapin veya risperidon kullanan 43 kadin, 63 erkek sizof-reni hastasin cinsel islev bozukluklarinin arastirildigi baska bir çalismada (Montejo ve ark. 2010) kendiliginden %15, dogrudan sorgulama ile %80 oraninda cinsel islev bozuk-lugu bildirilmistir. Bu çalismada en çok risperidon ile cinsel islev bozuklugu görülürken (%81.8) risperidonu sirasiyla haloperidol ve olanzapin izlemekte, klozapin kullanan hastalarin hiç birinde cinsel yan etki gözlenmemektedir. Çalismada ilaç dozlarinin azaltilmasi ile bildirilen yan etkilerde gerileme oldugu görülmüs ve 5 hastada haftada bir gün ilaç tatili verilmesi ile tamaminda cinsel islevlerinin düzeldigi görülmüstür. 10 mg/gün bromokriptin ya da 100 mg/gün amantadin gibi dopamin agonistleri kullanila-rak prolaktin seviyesinin normale çekilmesinin, cinsel islev bozuklugunu, amenoreyi ve galaktoreyi düzeltebildigi belirtilmistir (Knegtering ve ark. 2008).

Menstrual Anormallikler

Hiperprolaktinemiye bagli kadinlarda en fazla görülen menstrual düzensizlikler ameno-re ve normal döngüsel over fonksiyonun baskilanmasidir. Kadinlarda sekonder ameno-renin altta yatan nedeni %13-23 oranda hiperprolaktinemidir. Bazi hiperprolaktinemili kadinlarda amenore olmadan düzensiz menstrual döngü (çogunlukla metroraji) görüle-bilmektedir. Daha az siklikla hiperprolaktinemik olduklari halde normal menstruel döngüye sahip olan ve infertilite gelisen kadinlar da bulunmaktadir. Bu bozukluklar çogunlukla luteal fonksiyonlardaki defektten kaynaklanmaktadir (Petty ve ark. 1999).

Risperidon ile %1-10 oraninda amenore gelisimi, %8-48 oraninda anormal menst-rual döngü gelistigi gösterilmis (Fell ve ark. 2004), baska bir çalismada (Lee ve ark. 2006) da 6 hafta süreyle risperidon kullanan 27 kadin hastadan sadece 7'sinde menstrual düzensizlik gelistigi ve bunlarda da irregüler belirtilerin gelistigi belirtilmis ve risperidon kullanimi ile menstrual düzensizlik gelisimi arasinda korelasyon saptanmamistir. No-nacs'in (2000) 4 aydan uzun süre antipsikotik tedavisi alan 30 psikoz tanili premenapo-zal kadin hastayla yapmis oldugu çalismada, risperidon tedavisi kullananlarin %33'ünde, haloperidol kullananlarin %17'sinde menstrüel düzensizlikler gözlenmis, olanzapin kullananlarda endokrinolojik belirti gözlenmemistir. Klozapin ile ilgili çalismalar göz-den geçirildiginde, kilo alimi ile menstrual düzensizlik arasinda iliski bulunamamis, tipik antipsikotiklerin yol açtigi menstrual düzensizliklerin klozapin tedavisine geçilmesi ile düzeldigi belirtilmistir (Feldman ve ark. 2002)

Risperidonun aktif metaboliti olan paliperidon ile ilgili çok az çalisma yapilmistir. Yapilan çalismalarda normal sinirlarin üzerinde prolaktin yüksekligi gelistigi belirtilmis-tir (Skopek ve ark. 2010). Öncesinde amisülpirid ve ziprasidon ile tedavi edilen ve hiperprolaktinemi gelisen kadin sizofreni hastalariyla yapilan çalismada (Saitis ve ark. 2008) aripiprazol kullanimi ile prolaktin seviyelerinin normal sinirlara geriledigi, menst-rual düzensizliklerin düzeldigi gösterilmistir.

Amisülpirid risperidon gibi, kan-beyin bariyerine çok az oranda geçmekte, pituiter reseptörlere daha fazla afinite göstermekte, düsük dozlarda hiperprolaktinemiye yol açabilmektedir. Amisülpirid kullanimina bagli %4 oranda amenore gelistigi ve menst-rual düzensizliklere yol açtigi belirtilmistir (Rajnish ve ark. 2008). Goffve arkadaslari-nin (1998) ziprasidon ve haloperidol kullanimina bagli yan etkileri karsilastirdiklari bir çalismada ziprasidon ile geçici bir prolaktin yükselmesi oldugu, baska bir çalismada (Sun ve ark. 2009) da risperidon kullanimi ile gelisen menstruel düzensizliklerin zipra-sidon kullanimi sirasinda gelismedigi belirtilmistir.

Infertilite

Eger bir kadinda amenore ya da oligomenore varsa infertil ya da subfertil (normalin altinda üreme kapasitesi olan) olarak kabul edilir. Bazi hiperprolaktinemili kadinlarda menstruasyonun oldugu ancak yumurtlamanin olmadigi döngüler görülebilmekte ve bu da onlarin subfertil olarak kabul edilmesine neden olmaktadir. Antipsikotiklerin ve hiperprolaktineminin erkek fertilitesi üzerine etkileri ile ilgili henüz arastirma bulun-mamaktadir.

Hareket Bozukluklari

Gebelik ve oral kontraseptif kullanimi sirasinda ortaya çikan kore olgulari, tardif diski-nezi ve menapoz arasindaki iliskiyi arastiran prevalans çalismalari hareket bozukluklari ile prolaktin arasinda bir iliski oldugunu ortaya koymustur. Ayrica, postmenapozal kadinlardaki prolaktin seviyeleri ile tardiv diskinezi siddetinin arastirildigi çalismalar ve östrojen replasman tedavisi ile erkek ve postmenapozal kadinlarda tardif diskinezi sid-detinde artisin görüldügü çalismalar da gonadal hormonlar ve prolaktinin hareket bo-zukluklari ile iliskisini desteklemektedir (Glazer ve ark. 1985). Prolaktin üzerine etkileri az olan olanzapin ve klozapin kullaniminin tardiv diskineziye az oranda neden oldugu ve hatta tedavide kullanilabilecegi belirtilmektedir (Bargiota 2013).

Duygudurum Degisiklikleri

Hiperprolaktinemi hostilite, anksiyete ve depresyona yol açabilmekte fakat bu belirtile-rin hafif olma egilimindedir. Östrojen hormonunun antipsikotik özelliklerinin oldugu ve östrojen seviyeleri azalmasi ile psikopatolojinin agirlastigi, östrojen seviyesinin artma-si ile psikopatolojinin düzeldigi belirtilmektedir (Seeman 1996). Antipsikotik kullanimi ile gelisen hiperprolaktinemi ve hipoöstrojenemi ile psikotik belirtileri alevlenebilmekte, östrojen replasman tedavisi ile sizofreni belirtilerinde düzelme olabilecegi belirtilmekte-dir (Lindamer ve ark. 2003).

Kemik Mineral Yogunlugunda Azalma ve Osteoporoz

Hiperprolaktineminin neden oldugu düsük östrojen ve testosteron seviyeleri kadin ve erkeklerde kemik resorpsiyonu ve sekillenmesini olumsuz yönde etkilemektedir. Kadin-larda artmis prolaktin seviyeleri GnRH'in pulsatif saliniminda degisikliklere yol açmak-tadir (Knegtering ve ark. 2003). GnRH'daki uzamis yükselme hipoöstrojenik duruma sebep olur. Östrojen eksikliginin osteoklastlarin yasam süresini arttirirken, osteoblastla-rin yasam süresinde kisalmaya yol açarak kemik mineral yogunlugunda düsüslere yol açtigi varsayilmaktadir (Halbreich ve ark. 1996b). Prolaktinin de osteoblastlar üzerinde direk inhibe edici etkisi bulunmaktadir (Coss ve ark. 2000). Kemik mineral yogunlu-gundaki azalma, prolaktin yüksekliginin kalsiyum homeostazina etkisinden çok prolak-tinin indükledigi hipogonadizm sonucu ortaya çikiyor gibi görünmektedir (Adler ve ark. 1998).

Hipofiz adenomu sonucu hiperprolaktinemi gelisen kadinlarda, kortikal kemik yo-gunlugunda %17 ve trabeküler kemik yogunlugunda %15-30 arasinda azalma saptan- mistir (Klibanski ve ark. 1980).Hiperprolaktinemi saptanan kadinlarda osteopenik kemik mineral yogunlugu degerleri rapor edilmis ve bu durumun kirik riskini yaklasik iki kat arttirdigi belirtilmistir (Hui 1988). Antipsikotik kullanan hastalardaki patolojik kiriklarin prevalansi %20-25 gibi yüksek oranlarda oldugu bildirilmistir (Abraham ve ark. 1995). Atipik antipsikotiklerden olanzapin ve risperidonun klorpromazin es deger dozlarina göre çesitli tipik antipsikotiklerle karsilastirildigi bir çalismada (Meaney ve ark. 2004), yüksek doz ilaç tedavisi, yüksek prolaktin seviyeleri ve düsük kemik mineral yogunlugu degerleriyle iliskili bulunmustur. Bu çalismaya katilan kadin hastalarda sadece tedavi dozu kemik kaybiyla iliskili bulunurken, erkek hastalarda düsük serbest testosteron degerleri de düsük kemik mineral yogunlugu degerleri ile iliskili bulunmus-tur. Hiperprolaktineminin indükledigi hipogonadizm, düsük serbest testosteron indeksi ve osteoporoz arasindaki iliskiyi desteklemektedir.

Literatürde hiperprolaktineminin kemik mineral yogunlugu üzerine etkilerini ince-leyen çalismalarda kesin bir görüs birligine varilamamistir. Antipsikotik kullanimi ya da diger nedenlere bagli hiperprolaktineminin kemik mineral yogunlugunda azalmaya yol açtigini bildiren çalismalar oldugu gibi (Arvanitis ve ark. 1997, Grunder ve ark. 1999, Knegtering ve ark. 2003, Altindag ve ark. 2009) kemik mineral yogunlugu üzerine etkisinin bulunmadigi sonucuna varilan çalismalar (Meltzer ve ark. 1979, Halbreich ve ark. 1996) da mevcuttur. Antipsikotik kullanimi ve prolaktin seviyelerinin kemik mine-ral yogunlugu üzerindeki etkilerini inceleyen çalismalarda farkli sonuçlarin elde edilmesi pek çok nedene bagli olabilir. Öncelikle göz önünde bulundurulmasi gereken durum çalismalar arasinda yöntem farkliliklarinin olmasidir. Bazi çalismalarda ölçülen kemik mineral yogunlugu degerleri saglikli kontrol gruplari ile bazi çalismalarda referans veri-lerle bazi çalismalarda ise kontrol grubu olmadan farkli antipsikotik alan gruplar arasin-da karsilastirilmistir. Bir diger husus da çalismaya alinan hasta sayilarindaki farkliliklar-dir. Kontrol edilmesi güç olan baska bir faktör de kemik mineral yogunlugunun hormon seviyeleri disinda beslenme, fiziksel aktivite, sigara ve alkol kullanimindan etkilenmesi-dir. Bu olasi nedenlerin disinda belki de en önemlisi ise yapilan bütün çalismalarda hastalarin ilk atak sizofreni hastalari olmamalari ve tedavi geçmislerinin bilinmiyor olmasidir.

Prolaktin yükselten antipsikotiklerin uzun süreli yüksek dozlarda kullanimi ile ke-mik mineral yogunlugunda azalma olabilecegi belirtilmis ancak literatürdeki çalismalar incelendiginde, antipsikotik tedavinin ne sürede kemik mineral yogunlugu azalmasina yol açtigina iliskin kesin bir veri bulunamamistir (Bulut ve ark. 2014). Tipik antipsiko-tikler ve atipik antipsikotiklerden risperidon ve amisülpiridin hiperprolaktinemi yapici etkisi daha fazladir. Hiperprolaktinemisi olan erkeklerde ve adet düzensizligi ortaya çikan kadinlarda kemik metabolizmasi daha çok etkilenmektedir (Karakus ve ark. 2009)

Hiperprolaktinemide Ayirici Tani ve Yaklasim

Antipsikotik ilaç kullanan bir hastada hiperprolaktinemi belirtileri gözlendiginde serum prolaktin seviyesine mutlaka bakilmalidir. Hafif ve orta yükselmelerde prolaktin serum seviyesi için ikinci bir kan örnegi alinmalidir. Eger hiperprolaktinemi kesinlesirse bu kullanilan antipsikotikten kaynaklanabilecegi gibi diger hiperprolaktinemi nedenlerinin de bu duruma yol açabilecegi unutulmamali ve bu nedenlere yönelik arastirmalar yapil-malidir. Hastalik öyküsü, fizik muayene, gebelik testi, tiroid fonksion testleri, kan üre ve kreatin seviyeleri, karaciger fonksiyon testleri diger hiperprolaktinemi yapan nedenle- rin ayiriminda yardimci olurlar. Öyküde basagrisi ve görme bozuklugu gibi sikayetlerin varligi beyinde yer kaplayan bir lezyonu akla getirmelidir. Ancak öyküde bu tür sikayet-lerin olmamasi sanral sinir sistemi patolojilerini dislamaz. Hipofiz manyetik rezonans görüntülemesi ayirici tanida kullanilan bir görüntüleme teknigidir. Görüntülemede patolojik bulgu saptanirsa hasta endokrinolog ve beyin cerrahina mutlaka yönlendiril-melidir (Windgassen ve ark. 1996).

Antipsikotigin baslanma zamani ya da kullanilan antipsikotik dozunun yükseltilme-si ile hiperprolaktinemi belirtilerinin baslamasi arasinda baglanti genellikle bulunmak-tadir. Kadin hastalarla yapilan bir çalismada antipsikotik tedavinin baslanmasindan ortalama 20 gün sonra (7-75 gün arasi) galaktore gelistigi belirtilmistir (Windgassen ve ark. 1996).

Prolaktin seviyesi de bize etiyoloji hakkinda yardimci olur. Gebelik ya da emzirme yoksa serum prolaktin seviyesi 225 ng/mL üzerindeyse prolaktinoma, 125 ng/mL üze-rindeki konsantrasyonlarda mikroprolaktinoma ya da nonfonksiyonal adenoma olasiligi yüksektir (Jeffcoate ve ark. 1986). Antipsikotik kullanimina bagli prolaktin seviyeleri normal referans araliginin üst sinirinin 6 kati kadar olur (örn. yaklasik 150 ng/mL) (Checkley ve ark. 1991). Hipotalamo-hipofizer bölgede yer alan prolaktin salgilamayan tümörlerde de antipsikotiklere yakin prolaktin yükselmeleri gözlenmektedir. Öte yan-dan bazen antipsikotikler prolaktini 150 ng/mL'den daha yüksek degerlere çikarabil-mektedir. Pollock ve arkadaslari (1998) 18 ay süreyle takip ettikleri sekiz hastada 180- 365 ng/mL araliginda prolaktin seviyeleri bildirmisler. Hastalar postnatal dönemdeyse ya da birden fazla prolaktin yükselten ilaç kullaniyorsa daha yüksek prolaktin seviyeleri izlenebilir. Eger mümkünse antipsikotik tedaviye baslanmadan önce menstrual döngü (süresi, miktari, interval araligi) ve cinsel fonksiyonlarin öyküsü alinmalidir.

Hastada tipik bir antipsikotik ya da amisülpirid, zotepin, risperidon gibi prolaktin yükselten atipik bir antipsikotik kullaniliyorsa, prolaktin seviyelerindeki yükselme ilacin baslandigi ya da dozunun yükseltildigi döneme denk geliyorsa, hastada beyinde yer kaplayan bir lezyona ait belirtiler ya da belirtiler yoksa prolaktin seviyesi 100 ng/mL altinda ve diger laboratuar testleri normal ise hiperprolaktinemi nedeninin antipsikotik kullanimina bagli oldugu söylenebilir. Bundan emin olmanin tek yolu kullanilan antip-sikotigi kesmek ve prolaktin seviyelerini takip etmektir. Oral antipsikotiklerle tedavi edilen hastalarda kisa süreli (72 saatlik süre) tedavi sonlandirmalarinda prolaktin seviye-lerinde normale dönme egilimi oluyorsa bunun ilaçtan kaynaklandigi söylenebilir. An-cak intramuskuler yag bazli depo antipsikotik kullanan bireylerde prolaktin seviyesi antipsikotik kesildikten 6 ay sonrasina kadar yüksek kalmaya devam edebilir. Bazi has-talarda hiperprolaktinemi belirtileri ilaci kesmeyi zorunlu kilar. Bu gibi durumlarda prolaktin üzerine etkileri az olan antipsikotik kullanimina geçilmelidir (Wistedt ve ark. 1981).

Antipsikotik dozunun azaltilmasi basit bir tedavi stratejisi olmakla birlikte psikotik belirtilerin alevlenmesi ya da hastaligin relapsina neden olabilir. Kullanilan antipsikoti-gin prolaktin üzerine etkileri az olan bir antipsikotik ile (olanzapin, klozapin, ketiapin ya da aripiprazol) degistirilmesi genellikle etkili bir yöntem olmakla birlikte hastaligin relaps riskide göz önüne alinmalidir (Halbreich ve ark. 1996, Haddad ve ark. 2001).

Hiperprolaktinemili hastalarda antipsikotik degistirilmeksizin D2 reseptör agonist-lerinden bromokriptin ya da kabergolinin tedaviye eklenmesi ile prolaktin seviyeleri, amenore ve galaktorenin düzeltilebilecegini ifade eden çalismalar oldugu gibi, bu tedavi stratejisinin ortaya çikabilecek psikotik alevlenme nedeniyle kullanilmamasi gerektigini öneren çalismalar da mevcuttur (Perovich ve ark. 1989, Tollin ve ark. 2000). Bazi ça-lismalarda idame tedavisi alan stabil hastalarda riskin oldukça düsük oldugu, amenoreik olgularin galaktore gelisenlere göre D2 reseptör agonistlerine daha iyi cevap verdigi bildirilmistir (Matsuoka ve ark. 1986, Okyay ve Gülekli 2012). Çalismalarda D2 resep-tör agonistlerinin kullanimi ile psikotik alevlenme disinda, postural hipotansiyon, gast-rointestinal sistem belirtileri ve el ve ayak parmaklarinda vasospazm en çok bildirilen yan etkilerdendir. Tasidigi riskler nedeniyle D2 reseptör agonistlerinin kullaniminda çok dikkatli olunmasi gerektigi ve bu konuda daha fazla bilimsel çalismaya ihtiyaç duyuldugu unutulmamalidir.

Bir yili askin süre amenore gelisen ve hiperprolaktinemisi olan kadin hastalarin ke-mik mineral yogunlugu ölçümlerinin vücudun farkli bölgelerinden yapilmasi vekemik mineral yogunlugu ölçümlerinde osteopeni ya da osteoporoz saptanirsa buna yönelik tedavilerin baslanmasi ve kar/zarar orani degerlendirilerek antipsikotigin degistirilmesi önerilmektedir (Haddad ve Wieck 2004). Neer ve arkadaslarinin (2001) yayinladiklari bir çalismada osteoporozu olan postmenapozal kadinlarda günlük paratiroid hormon enjeksiyonlarininkemik mineral yogunlugunu arttirdigi ve yeni vertebral kirik olusum riskini azalttigi gösterilmistir. Bu tedavi, sizofreni hastalarina gelecekte uygulanabilecek bir tedavi seçenegi olarak gözükmekte birlikte, daha fazla bilimsel çalismaya ihtiyaç duyulmaktadir.

Prolaktin yükselten antipsikotik kullanan ve amenore gelisen premenopozal kadin-lar jinekologa da yönlendirilmelidir. Bu durumda tedaviye oral kontraseptiflerin eklen-mesi önerilmekle birlikte oral kontraseptifler tromboemboli ve meme kanseri gelisimine neden olabildigi için jinekolog kontrolünde verilmesi daha uygun olacaktir. Bu tedavi kemik kaybi da dahil östrojen eksikliginden kaynaklanan belirtilerde etkili olmakla birlikte galaktore gibi hiperprolaktinemi kaynakli belirtilerde etkisiz bulunmustur. Antipsikotiklerin indükledigi hiperprolaktinemi gelisen hastalarda, hormon replasman tedavisinin ilk 6 ayinda, her 2-3 ayda bir prolaktin seviyeleri izlenmesi önerilmektedir (Molitch ve ark. 2005).

Son olarak, kadin ve erkek hastalarda prolaktin yükselten bir antipsikotik baslanma-si durumunda, kontrol amaçli ilk prolaktin ölçümü kararli doza çikildiktan 3 ay sonra yapilmalidir. Kadin hastalarda hemen fark edilebilen belirtilerin erkek hastalarda daha seyrek gelismesi nedeniyle, prolaktin yükselten antipsikotik kullanan erkeklerde düzenli araliklarla serum prolaktin ve testosteron seviyelerine bakilmasi önerilmektedir (Besnard ve ark. 2012).

Sonuç

Hiperprolaktinemi, tipik ve atipik antipsikotiklerin kullanimi sirasinda, hipotalamohi-pofiz-gonadal aksta dopaminerjik blokaj yapan pek çok ilaca bagli olarak gelisebilen bir yan etkidir. Hiperprolaktinemi sonucu pek çok klinik tablo ortaya çikabilmektedir. Bu yan etkiler çogu zama göz ardi edilebilmekte ve ilaci kesmeye neden olacak bir sorun olarak görülmemektedir. Ancak klinik düzelme saglanmasina ragmen hastalarda bu yan etkiler nedeni ile ilaç uyumu bozulabilmektedir. Bazen kadin hastalarda daha çok klinik belirti gözlenmesi ile prolaktin hormonuna yönelik arastirma yapilirken, erkek hastalar-da bu yan etkiler göz ardi edilebilmektedir. Belirti çiksin ya da çikmasin ilaç kararli bir doza çikildiktan 3 ay sonra serum prolaktin seviyesine bakilmasi önerilmektedir. Hi-perprolaktinemi saptandiginda önce hiperprolaktinemiye neden olabilecek antipsikotik disindaki diger tüm nedenler dislanmalidir. Antipsikotik dozunu azaltmak, prolaktin üzerine etkileri az olan baska bir antipsikotige geçmek, parsiyel bir dopamin agonisti eklemek, hipoöstrojenik kadin hastalarda östrojen yerine koyma tedavisi uygulamak bazi seçeneklerdir.

References

Kaynaklar

Abraham G, Friedman RH, Verghese C, De Leon J (1995) Osteoporosis and schizophrenia: can we limit known risk factors? Biol Psychiatry, 38:131-132.

Adler RA, Evani R, Mansouri A, Krieg RJ (1998) Relative effects of prolactin excess and estrogen deficiency on bone in rats. Metabolism, 47:425-428.

Altindag Ö, Altindag A, Virit O, Savas HA, Yilmaz M, Bozgeyik Ö et al. (2009) Antipsikotik ilaç kullanan sizofreni hastalarinda kemik mineral yogunlugu. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 19:402-406.

Ayhan MG, Uguz F, Kaya N (2011) Risperidona bagli gelisen hiperprolaktineminin tedaviye aripiprazol eklenmesi ile düzelmesi. Genel Tip Dergisi, 21:65-69.

Bargiota SI, Bonotis KS, Messinis IE, Angelopoulos NV (2013) The effects of antipsychotics on prolactin levels and women's menstruation. Schizophrenia Research and Treatment, 2013:502697.

Besnard I, Auclair V, Callery G, Gabriel-Bordenave C, Roberge C (2014) Antipsychotic-drug-induced hyperprolactinemia: physiopathology, clinical features and guidance. Encephale, 40:86-94.

Breier AF, Malhotra AK, Su TP, Pinals DA, Elman I, Adler CM et al. (1999) Clozapine and risperidone in chronic schizophrenia: effects on symptoms, parkinsonian side effects, and neuroendocrine response. Am J Psychiatry, 156:294-298.

Bulut SD, Tüzer V, Ak M, Ak E, Kisa C, Aydemir Ç et al (2014) Sizofreni tanili hastalarda prolaktini yükselten ve az etkileyen antipsikotiklerin prolaktin seviyesi ve kemik mineral yogunlugu üzerine etkileri. Nöropsikiyatri Arsivi, 51:205-210.

Crawford AM, Beasley CM, Jr. Tollefson GD (1997) The acute and long-term effect of olanzapine compared with placebo and haloperidol on serum prolactin concentrations. Schizophr Res, 26:41-54.

Compton MT, Miller AH (2002) Antipsychotic-induced hyperprolactinemia and sexual dysfunction. Psychopharmacol Bull, 36:143-164.

Coss D, Yang L, Kuo CB, Xu X, Luben RA, Walker AM (2000) Effects of prolactin on osteoblast alkaline phosphatase and bone formation in the developing rat. Am J Physiol Endocrinol Metab, 279:1216-1225.

Checkley S (1991) Neuroendocrine effects of psychotropic drugs. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 5:15-33.

David SR, Taylor CC, Kinon BJ, Breier A (2000) The effects of olanzapine, risperidone, and haloperidol on plasma prolactin levels in patients with schizophrenia. Clin Ther, 22:1085-1096.

Feldman D, Goldberg JF (2002) A preliminary study of the relationship between clozapine-induced weight gain and menstrual irregularities in schizophrenic, schizoaffective, and bipolar women. Ann Clin Psychiatry, 14:17-21.

Fell MJ, Neill JC, Marshall KM (2004) Effects of the classical antipsychotic haloperidol and atypical antipsychotic risperidone on weight gain, the oestrous cycle and uterine weight in female rats. Eur Neuropsychopharmacol, 14:385-392.

Freeman ME, Banks JA (1980) Hypothalamic sites which control the surges of prolactin secretion induced by cervical stimulation. Endocrinology, 106:668-673.

Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, Nagy G (2000) Prolactin: structure, function, and regulation of secretion. Physiol Rev, 80:1523-1631.

Glazer WM, Naftolin F, Morgenstern H, Barnea ER, MacLusky NJ, Brenner LM (1985) Estrogen replacement and tardive dyskinesia. Psychoneuroendocrinology, 10:345-350.

GoffDC, Posever T, Herz L, Simmons J, Kletti N, Lapierre K et al. (1998) An exploratory haloperidol-controlled dose-finding study of ziprasidone in hospitalized patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. J Clin Psychopharmacol, 18:296-304.

Green AI, Brown WA (1988) Prolactin and neuroleptic drugs. Endocrinol Metab Clin North Am, 17:213-223.

Grunder G, Wetzel H, Schlosser R, Anghelescu I, Hillert A, Lange K et al. (1999) Neuroendocrine response to antipsychotics: effects of drug type and gender. Biol Psychiatry, 45:89-97.

Haddad PM, Hellewell JS, Wieck A (2001) Antipsychotic induced hyperprolactinaemia: a series of illustrative case reports. J Psychopharmacol, 15:293-295.

Haddad PM, Wieck A (2004) Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia: mechanisms, clinical features and management. Drugs, 64:2291-2314.

Halbreich U, Rojansky N, Palter S, Hreshchyshyn M, Kreeger J, Bakhai Y et al. (1995) Decreased bone mineral density in medicated psychiatric patients. Psychosom Med 57:485-491.

Halbreich U, Shen J, Panaro V (1996) Are chronic psychiatric patients at increased risk for developing breast cancer?. Am J Psychiatry, 153:559-560.

Halbreich U, Palter S (1996) Accelerated osteoporosis in psychiatric patients: possible pathophysiological processes. Schizophr Bull, 22:447-454.

Hankinson SE, Manson JE, Spiegelman D, Willett WC, Longcope C, Speizer FE (1995) Reproductibility of plasma hormone levels in postmenopausal women over a 2-3-year period. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 4:649-654.

Harlan RE, Shivers BD, Fox SR, Kaplove KA, Schachter BS, PfaffDW (1989) Distribution and partial characterization of immunoreactive prolactin in the rat brain. Neuroendocrinology, 49:7-22.

Hui SL, Slemenda CW, Johnston CC (1988) age and bone mass as predictors of fracture in a prospective study. J Clin Invest, 81:1804-1809.

Ishizuka B, Quigley ME, Yen SS (1983) Pituitary hormone release in response to food ingestion: evidence for neuroendocrine signals from gut to brain. J Clin Endocrinol Metab, 57:1111-1116.

Jeffcoate SL, Bacon RRA, Beastall GH, Diver MJ, Franks S, Seth J (1986) Assays for prolactin: guidelines for the provision of a clinical biochemistryservice. Ann Clin Biochem, 23:638-651.

Kaneda Y, Fujii A (2000) Effects of chronic neuroleptic administration on the hypothalamo-pituitary-gonadal axis of male schizophrenics. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 24:251-258.

Kaneda Y, Fujii A (2002) Gynecomastia with sulpiride. J Clin Pharm Ther, 27:75-77.

Kapur S, Seeman P (2001) Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics? a new hypothesis. Am J Psychiatry, 158:360-369.

Karakus G, Tamam L, Zengin M (2009) Sizofreni hastalarinda antipsikotik kullanimina bagli hiperprolaktinemi ve kemik metabolizma bozukluklari. Anadolu Psikiyatri Dergisi, 10 : 336-342.

Kinon BJ, Gilmore JA, Liu H, Halbreich UM (2003) Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenic patients treated with conventional antipsychotic medications or risperidone. Psychoneuroendocrinology, 28:55-68.

Kleinberg DL, Davis JM, De Coster R, Van Baelen B, Brecher M (1999) Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone. J Psychopharmacol, 19:57-61.

Klibanski A, Neer RM, Beitins IZ, Ridgway EC, Zervas NT, McArthur JW (1980) Decreased bone density in hyperprolactinemic women. N Engl J Med, 303:1511-1514.

Knegtering H, Van Der Moolen AE, Castelein S, Kluiter H, Van Den Bosch RJ (2003) What are the effects of antipsychotics on sexual dysfunctions and endocrine functioning? Psychoneuroendocrinology, 28:109-123.

Knegtering H, van den Bosch R, Castelein S, Bruggeman R, Sytema S, van Os J (2008) Are sexual side effects of prolactin-raising antipsychotics reducible to serum prolactin?. Psychoneuroendocrinology, 33:711-717.

Kondo T, Otani K, Ishida M, Tanaka O, Kaneko S, Fukushima Y (1994) Adverse effects of zotepine and their relationship to serum concentrations of the drug and prolactin. Ther Drug Monit, 16:120-124.

Kuruvilla A, Peedicayil J, Srikrishna G, Kuruvilla K, Kanagasabapathy AS (1992) A study of serum prolactin levels in schizophrenia: comparison of males and females. Clin Exp Pharmacol Physiol, 19:603-606.

La Torre A, Conca A, Duffy D, Giupponi G, Pompili M, Grözinger M (2013) Sexual dysfunction related to psychotropic drugs: a critical review part II: antipsychotics, Pharmacopsychiatry, 46:201-208.

Lee BH, Kim YK (2006) The relationship between prolactin response and clinical efficacy of risperidone in acute psychotic inpatients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 30:658-662.

Leucht S, Pitschel-Walz G, Abraham D, Kissling W (1999) Efficacy and extrapyramidal side-effects of the new antipsychotics olanzapine, quetiapine, risperidone, and sertindole compared to conventional antipsychotics and placebo. A meta-analysis of randomized controlled trials. Schizophr Res, 35:51-68.

Lindamer LA, Bailey A, Hawthorne W, Folsom DP, Gilmer TP, Garcia P et al. (2003) Gender differences in characteristics and service use of public mental health patients with schizophrenia. Psychiatr Serv, 54:1407-1409.

MacLeod RM, Login I (1976) Control of prolactin secretion by the hypothalamic catecholamines. Adv Sex Horm Res, 2:211-231.

Mai LM, Shieh KR, Pan JT (1994) Circadian changes of serum prolactin levels and tuberoinfundibular dopaminergic neuron activities in ovariectomized rats treated with or without estrogen: the role of the suprachiasmatic nuclei. Neuroendocrinology, 60:520-526.

Matsuoka I, Nakai T, Miyake M, Hirai M, Ikawa G (1986) Effects of Bromocriptine on neuroleptic-induced amenorrhea, galactorrhea and impotence. Psychiatry Clin Neurosci, 40:639-646.

Meaney AM, Smith S, Howes OD, O'Brien M, Murray RM, O'Keane V (2004) Effects of long-term prolactin-raising antipsychotic medication on bone mineral density in patients with schizophrenia. Br J Psychiatry, 184:503-508.

Meltzer HY, Goode DJ, Schyve PM, Young M, Fang VS (1979) Effect of clozapine on human serum prolactin levels. Am J Psychiatry, 136:1550-1555.

Coyle JT, Enna SJ (1983) Neuroleptics: Neurochemical, Behavioural and Clinical Perspectives. New York, Raven Press.

Molitch ME (2005) Medication-induced hyperprolactinemia. Mayo Clin Proc, 80:1050-1057.

Montejo Á L, Majadas S, Rico-Villademoros F, Lorca G, De La Gándara J, Franco M et al. (2010) Frequency of sexual dysfunction in patients with a psychotic disorder receiving antipsychotics. J Sex Med, 7:3404-3413.

Naidoo U, GoffDC, Klibanski A (2003) Hyperprolactinemia and bone mineral density: the potential impact of antipsychotic agents. Psychoneuroendocrinology, 28(Suppl 2):97-108.

Nathan RS, Asnis GM, Dyrenfurth I, Halpern FS, Halbreich U, Ostrow LC (1980) Plasma prolactin and testosterone during penfluridol treatment. Lancet, 2:94.

Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY et al. (2001) Effect of parathyroid hormone on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 344:1434-1441.

Nonacs RM (2000) Antipsychotic treatment and menstrual irregularity. 153rd Annual Meeting of the American Psychiatric Association, 13-18 May 2000, USA.

Okyay E, Gülekli B (2012) Kadinda hiperprolaktinemi ve medikal tedavi.Türkiye Klinikleri Jinekoloji Obstetrik Özel Dergisi, 5(3):66-80.

Pahuja DN, DeLuca HF (1981) Stimulation of intestinal calcium transport and bone calcium mobilization by prolactin in vitamin D-deficient rats. Science, 214:1038-1039.

Pellegrini I, Lebrun JJ, Ali S, Kelly PA (1992) Expression of prolactin and its receptor in human lymphoid cells. Mol Endocrinol, 6:1023-1031.

Perovich RM, Lieberman JA, Fleischhacker WW, Alvir J (1989) The behavioral toxicity of bromocriptine in patients with psychiatric illness. J Clin Psychopharmacol, 9:417-422.

Petty RG (1999) Prolactin and antipsychotic medications: mechanism of action. Schizophr Res, 35:67-73.

Pollock A, McLaren EH (1998) Serum prolactin concentration in patients taking neuroleptic drugs. Clin Endocrinol, 49:513-516.

Rajnish R, Singh SB (2008) Hyperprolactinaemia with amisulpride. Indian J Psychiatry, 50:54-56.

Richards JS, Williams JJ (1976) Luteal cell receptor content for prolactin (PRL) and luteinizing hormone (LH): regulation by LH and PRL. Endocrinology, 99:1571-1581.

Saitis M, Papazisis G, Katsigiannopoulos K, Kouvelas D (2008) Aripiprazole resolves amisulpride and ziprasidone-induced hyperprolactinemia. Psychiatry Clin Neurosci, 62:624.Seeman MV (1996) The role of estrogen in schizophrenia. J Psychiatry Neurosci, 21:123.

Shaw JA, Lewis JE, Pascal S, Sharma RK, Rodriguez RA, Guillen R et al. (2001) A study of quetiapine: efficacy and tolerability in psychotic adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol, 11:415-424.

Shennan DB (1994) Regulation of water and solute transport across mammalian plasma cell membranes by prolactin. J Dairy Res, 61:155-166.

Skopek M, Manoj P (2010) Hyperprolactinaemia during treatment with paliperidone. Australas Psychiatry, 18:261-263.

Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, Miller BG, Link CG (1997) Quetiapine in patients with schizophrenia. A high-and low-dose double-blind comparison with placebo. Arch Gen Psychiatry, 54:549-557.

Smith SM, O'Keane V, Murray R (2002) Sexual dysfunction in patients taking conventional antipsychotic medication. Br J Psychiatry, 181:49-55.

Struman I, Bentzien F, Lee H, Mainfroid V, D'Angelo G, Goffin V (1999) Opposing actions of intact and N-terminal fragments of the human prolactin/growth hormone family members on angiogenesis: an efficient mechanism for the regulation of angiogenesis. Proc Natl Acad Sci, 96:1246-1251.

Sun FG, Dong RL, Zhao Z, Pan M (2009) Efficacy and adverse reactions of ziprasidone in 30 female patients with schizophrenia. Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies, 5:103-107.

Terkel J, Blake CA, Sawyer CH (1972) Serum prolactin levels in lactating rats after suckling or exposure to ether. Endocrinology, 91:49-53.

Tollefson GD, Kuntz AJ (1999) Review of recent clinical studies with olanzapine. Br J Psychiatry, 37:30-35.

Tollin SR (2000) Use of the dopamine agonists bromocriptine and cabergoline in the management of risperidone-induced hyperprolactinemia in patients with psychotic disorders. J Endocrinol Invest, 23:765-770.

Vekemans M, Delvoye P, L'Hermite M, Robyn C (1977) Serum prolactin levels during the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab, 44:989-993.

Veldhuis JD, Evans WS, Stumpf PG (1989) Mechanisms that subserve estradiol's induction of increased prolactin concentrations: evidence of amplitude modulation of spontaneous prolactin secretory bursts. Am J Obstet Gynecol, 161:1149-1158.

Waldstreicher J, Duffy JF, Brown EN, Rogacz S, Allan JS, Czeisler CA (1996) Gender differences in the temporal organization of prolactin (PRL) secretion: evidence for a sleep-independent circadian rhythm of circulating PRL levels- a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab, 81:1483-1487.

Windgassen KW, Wesselmann U, Mönking H (1996) Galactorrhea and hyperprolactinemia in schizophrenic patients on neuroleptics: frequency and etiology. Neuropsychobiology, 33:142-146.

Winters SJ, Troen P(1984) Altered pulsatile secretion of luteinizing hormone in hypogonadal men with hyperprolactinaemia. Clin Endocrinol, 21:257-63.

Wistedt B, Wiles D, Kolakowska T (1981) Slow decline of plasma drug and prolactin levels after discontinuation of chronic treatment with depot neuroleptics. Lancet, 1(8230):1163.

Yen S, Jaffe R (1991) Reproductive Endocrinology, 3rd ed. Philadelphia, WB Saunders.

Zelaschi NM, Delucchi GA, Rodriguez JL (1996) High plasma prolactin levels after long-term neuroleptic treatment. Biol Psychiatry, 39:900-901.