Ailevi Akdeniz Atesi ile birliktelik gösteren Juvenil Ankilozan Spondilitli bir olgu/A Case of Juvenile Ankylosing Spondylitis associated with Familial Mediterranean Fever

Headnote

ÖZET

Yineleyen karin agrilari ve ailede Ailevi Akdeniz Atesi (AAA) öyküsü olmasi nedeniyle yapilan tetkiklerde M694V homozigot mutasyonu saptanan; kalca eklem agrisina yönelik yapilan tetkiklerde Juvenil Ankilozan Spondilit (JAS) tanisi alan 8 yasinda olgu sunuldu. Bu olgu, atipik eklem bulgulari ile basvuran AAA'li cocuklarda, JAS acisindan süphe edilmesini vurgulamak üzere sunuldu.

Anahtar kelimeler: Artrit, Ailesel Akdeniz Atesi, Juvenil Ankilozan Spondilit.

ABSTRACT

An eight year old male who was detected to have homozygous M694V mutation in the examinations for recurrent abdominal pain and familial history of Familial Mediterranean Fever (FMF) and who was then diagnosed with Juvenile Ankylosing Spondilitis (JAS) upon examination for hip joint pain was presented. This case was presented to emphasize the importance of high suspicion for JAS in FMF cases with atypical joint findings.

Key words: Arthritis, Familial Mediterranean Fever, Juvenile Ankylosing Spondilitis.

GIRIS

Ailevi Akdeniz Atesi (AAA) genellikle Akdeniz ülkeleri halklarinda, özellikle Türk, Arap, Ispanya kökenli Sefardik Yahudilerde ve Ermenilerde görülen, artmis akut faz belirtecleriyle birlikte tekrarlayan ve kendini sinirlayan akut ates, genellikle steril peritonit, plörit, monoartiküler ya da oligoartiküler artrit ve/veya deri döküntüleri ile seyreden otozomal resesif kalitimli bir hastaliktir.1 Hastaliga 16. kromozomun kisa kolunda bulunan MEFV genindeki mutasyonlar neden olmaktadir. Tasiyici kromozomlarin %85'inde hastalikla ilgili olan 4 mutasyon M694V, M680I, M694I, V726A belirlenmistir.2 En son arastirmalara göre Pyrin geninin mutasyonunun AAA'e yol actigi saptansa da hastaligin gercek sebebi bilinmemektedir.3

Spondiloartropatiler vertebra, periferik eklem ve eklem cevresi dokularin inflamasyonu ile karakterize bir hastalik grubudur . Etiyolojide genetik yatkinlik, enfeksiyon ve cevresel etkenlerin rol oynadigi düsünülmektedir. Jüvenil Ankilozan Spondilit (JAS), 16 yas altinda ve erkek cocuklarda daha sik görülen Seronegatif Spondilartropati (SNSA) grubudur. Alt ekstremitelerde görülen oligoartrit, omurga tutulumu ve sakroileit, siklikla eslik eden entesopati, akut iritis ve aort kapak yetmezligi gibi eklem disi bulgular ile karakterizedir.4

AAA ve SNSA birlikteligi nadir gözlenir ve birlikteligin etiyolojisi konusunda kesin bilgiler yoktur. Sunulan olgu AAA tanisi ile izlenirken sakroiliyak eklem tutulumu ortaya cikmasi nedeni ile sunuldu.

OLGU

Sekiz yasinda erkek hasta karin agrisi, kalca eklem agrisi ve hareket kisitliligi nedeni ile basvurdu. Karin agrisinin son 1 yildir, 15-20 günde bir yineleyip, iki gün sürdügü ögrenildi. Kalca eklemi agrisi ve hareket kisitliligi, özellikle sabahlari belirgin olup gün icinde hareketle gerileyen özellikteydi. Bu yakinmalara bir ay önce sol ayak topugunda iki gün icerisinde kendiliginden gerileyen agri ve sislik yakinmasi eklendigi belirlendi. Aile öyküsünde 11 yasindaki erkek kardesinde AAA oldugu ögrenildi.

Fizik muayenede vücut agirlik ve boyu 10-25 persentilde olan hastanin vital bulgulari olagandi. Malar rash ve kifoskolyozu oldugu gözlendi. Kas iskelet sistem muayenesinde sakroiliak kompresyon testleri negatif, el yer mesafesi normal, modifiye schober 3 cm saptandi. Diger sistem bakilari olagandi.

Laboratuvar incelemelerinde Lökosit sayisi 10.000/mm3 (N:4.500-10.500), Hemoglobin:10.6 gr/dl (N:11.0-18.0), Hematokrit: %32 (N:35.0-57.0), ortalama eritrosit hacmi:71.8 Fl (80-99), eritrosit sedimentasyon hizi 53 mm/saat (N:0-8) ve yüsek duyarli C-reaktif protein (hsCRP) 1.2 mg/L. Diger biyokimyasal ve idrar tetkikleri normaldi. Mutasyon analizinde M694V homozigot mutasyonu pozitif saptandi. Antinükleer antikor (ANA), Anti cift sarmalli DNA (AntidsDNA), Romatoid faktör (RF), Kompleman 3 (C3), Kompleman 4 (C4) ve Insan lökosit antijeni (HLA-B27) negatif bulundu. Amiloidoz acisindan degerlendirilen 24 saat idrarda protein atilimi 3.1 mg/m2/saat olarak saptandi.

Radyolojik incelemelerde sakroiliak eklemin bilgisayarli tomografisinde sagda belirgin olmak üzere bilateral sakroiliak eklem düzensizligi sakroileit ile uyumlu olarak degerlendirildi (Sekil 1). Kemik sintigrafisinde sol sakroiliak eklemde enflamatuvar degisiklik (sakroileit, aseptik nekroz?) saptandi. Kalca eklemi manyetik rezonans görüntülemede patoloji saptanmadi. Göz bakisi normaldi.

Olgumuz klinik ve radyolojik bulgulari ile FMF ile birlikte görülen sakroileit olarak degerlendirildi. Bu olgu klinik olarak beraber görülebilen butablonun bu yas grubunda gördügümüz JAS ile ayirici tanisini vurgulamak icin sunuldu. ile Kolsisin ve nonsteroidal antienflamatuar ilac (NSAII) (naproksen) tedavisi baslanan hastanin yakinmalarinda azalma görüldü.

TARTISMA

Ailevi Akdeniz Atesinde belirtiler genc yasta (20 yasindan önce) ortaya cikar; hastaligin baslamasi hastalarin yarisinda 10 yasindan öncedir. Türkiye'de hastaligin prevalansi 1/1000, tasiyici orani ise 1/5'tir.5 Hastaligin görülme sikligi bölgeden bölgeye degisir. Erkeklerde görülme orani 1.5-2 kat daha fazladir.

AAA tanisinda degisik kriterler gelistirilmis olup bunlar icinde en sik kullanilan Tell-Hashomer Kriterleridir; Peritonit, sinovit veya plöritin eslik ettigi tekrarlayan ates ataklari, predispozan hastalik olmadan AA tipi amiloidoz olmasi, sürekli kolsisin tedavisine anlamli yanit major kriterleri olustururken tekrarlayan atesli ataklar, erizipel benzeri eritem, birinci derece akrabalarda AAA varligi minör kriterlerdir. Iki major ya da bir major ve 2 minör kriter varliginda kesin tani, 1 major ve 1 minör kriter varliginda olasi tani konulabilir.1 Sunulan olguda yineleyen karin agrisi, kardesinde AAA öyküsü olmasi nedeniyle AAA'dan süphelenildi.

Tipik klinik özellikleri tasiyan ve etnik kökeni uygun olan hastalarda tani genetik dogrulama olmadan konulabilir, ancak atipik klinik bulgularla ortaya cikip aile öyküsü bulunmayan ya da etnik kökeni uygun olmayan hastalarda genetik tetkik taniyi dogrulamak icin gerekebilir. Kesin tani icin MEFV geninde her iki alelde de mutasyonun olmasi gerekmektedir. Ancak günümüzde 30'un üzerinde mutasyon tanimlanmasina ragmen pek cok merkezde bunlardan yalnizca sik görülenler bakilmaktadir. Dolayisi ile klinik olarak kuvvetle AAA düsünülen hastada bakilabilen bu mutasyonlar bir ya da iki alelde negatif bile olsa tani kesin kabul edilir ve tedaviye baslanir.2 Olgumuzun mutasyon analizinde M694V homozigot mutasyonu saptanmasi üzerine AAA tanisi kesinlestirildi, kolsisin tedavisi baslandi ve klinik olarak belirgin düzelme oldugu gözlendi.

Juvenil Ankilozan Spondilit klinik, radyolojik, epidemiyolojik ve genetik özellikleri ile Seronegatif Spondilartropatiler grubunda yer alir. Yasa ve cinse göre düzeltilmis Ankilozan Spondilit (AS) insidansi yilda 7.3/100.000 kisi olarak bilinmektedir. JAS tanisi icin diger SNSA'lerin ekarte edilmesi gereklidir. Spondilartropatilerin (SPA) karakteristik özellikleri; romatoid faktör (RF) ve antinükleer antikorlarin (ANA) negatifligi, kizlardan cok erkeklerde görülmesi, aksiyel iskelet tutulumu, sakroileit, inflamatuar periferik artrit (siklikla asimetrik-oligoartrit), genc yasta baslangic, aile bireylerinde SPA grubu hastalik veya özellik bulunmasi, özellikle topuk ve dizde entesopati (topuk dikeni, Achille tendiniti), oküler inflamasyon ( konjunktivit, anterior uveit vb.) ataklari, subkutan nodül yoklugu, ürogenital veya gastrointesinal infeksiyonlar, deri degisikleri (psoriatik deri ve tirnak degisiklikleri, eritema nodozum), agiz, intestinal ve ürogenital ülserasyonlar, tromboflebit, pyoderma gangrenozum gibi eklem disi sistemlerin tutulmasi ve HLA-B27 (+)' ligidir. HLA-B27 tanisal bir test olarak kabul edilmemelidir. HLA-B27 negatif olsa bile semptomatik sakroileit varsa JAS' i ekarte ettirmez. AS tanisinda günümüzde halen kullanilan kriterler 1984 yilinda modifiye edilen New York kriterleridir; (a) 3 aydan uzun süren, egzersiz ile rahatlayan, istirahat ile düzelmeyen bel agrisi (b) Lomber omurga hareketinin frontal ve sagital düzlemde kisitlanmasi (c) Yas ve cinse göre gögüs ekspansiyonunun azalmasi (d) Bilateral Evre 2-4 sakroileit (e) Bilateral Evre 3-4 sakroileit. Ancak tanimlanan bu kriterler ve yeni yapilan calismalar cocukluk caginda bu hastaligi tanimlamaya yeterli degildir.4,6

Seronegaitf spondiloartropatide bel hareketleri her yöne agrili ve kisitlidir. Schober testinde fleksiyon durumunda iken 4 cm'den az acilma bulunur . Gögüs ekspansiyonu yas ve cinse göre normal degerlerin altindadir. Sakroiliak eklem üzerine direk basinc agri ortaya cikarir (erken ve gec dönemde negatif olabilir, spesifitesi düsüktür.), entesit bölgeleri palpasyonla hassastir, yillar gectikce tüm omurga hareketleri azalir ve postür degisiklikleri ortaya cikar.4 Olgumuzda Schober testinin 3cm ve fizik bakida kifoskolyoz saptanmis olmasi AS tanisini destekledi. Ancak yapilan arastirmalarda AAA ile de belirgin derecede sakroiliak eklem tutulumu görüldügü saptanmistir. Özellikle M694V mutasyonu poziztif olan FMF hastalarinda sakroileti orani %93.7 olarak bulunmustur.7

Ankilozan Spondilitte görülen en karakteristik laboratuvar bulgusu eritrosit sedimentasyon hizi ve akut faz reaktanlarinda yükselmedir. Hastalik aktivitesi icin C-reaktif protein daha iyi bir göstergedir. Olgumuzda tekrarlayan laboratuar incelemelerinde ESR yüksekligi ve CRP pozitifligi vardi. Serum Immunglobulin A (IgA) düzeyleri hastalarin cogunda artar.8 Kompleman düzeyleri normal veya artmistir. AAA'da da infeksiyon markerlarinin arttigi görülmüstür.

JAS, 16 yas altinda ve erkek cocuklarda daha sik görülen SNSA grubudur. En önemli özellikleri alt ekstremitelerde görülen oligoartrit, 5-10 yil icinde gelisen omurga tutulumu ve sakroileit, siklikla eslik eden entesopati, akut iritis ve aort kapak yetmezligi gibi eklem disi bulgularin olmasidir.

AAA'de eklem tutulumu hastalarin %16-24'ünde de ilk semptom olarak orataya cikabilir, genellikle monoartiküler olup ayak bilegi, diz ve kalca eklemini tutar. Akut baslangicli, non-eroziv, yer degistiren, deformite birakmayan karakterde olmasi tipiktir. Agri ile birlikte bazen eklemde sislik ve eritematöz döküntüler de olabilir. Eklem tutulumu diger organ tutulumlarindan daha uzun sürer ve genellikle bir haftada iyilesir. AAA'li hastalarda eklem tutulumunun daha nadir bir sekli de HLA-B27'nin negatif oldugu spondiloartropatidir. Bu hastalarda siklikla unilateral veya bilateral sakroileit, tekrarlayan entesit ve radyografik spinal tutulumun görüldügü sirt ve boyun agrisi görülür. Spondiloartropati kolsisin tedavisine yanit vermez, ancak nonsteroid antiinflamatuar ilaclar ve ikinci basamak antiromatizmal ilaclar tedavide yararlidir. Hastamiz, jüvenil baslangicli, 3 aydan uzun süren inflamatuvar karakterde, aktivite ile düzelen sakroiliak eklem agrisi ve hareket kisitliligi olmasi, topuk lokolizasyonlu entesopati tariflemesi, RF ve ANA negatifligi ve akut faz reaktanlarinda yükseklik, eslik eden pozitif radyolojik bulgulari ve tedaviye yaniti JAS ve AAA'da ortak olan bulgulardir.

Ailesel Akdeniz Ates'li olgularda sakroiliak eklem tutulumu tipik degildir. Ülkemizde AAA ve sakroileit sikiligi diger ülkere oranla cok yüksektir.7 Olgularin bir kisminda sakroileit ve özellikle kalca tutulumu ile birlikte spondiloartrit gelisebilir. Radyolojik olarak sakroileit bulunan ve inflamatuvar karakterde bel ya da boyun agrisi tarifleyen hastalarda SNSA düsünülmelidir. Brodey ve ark., calismalarinda 43 AAA'li hastayi incelemisler ve bunlardan klinik semptomu bulunmayan 6'sinda radyografilerinde sakroiliak eklemde kortikal kayip, erozyonlu veya erozyonsuz eklemin her iki kenarinda skleroz ve füzyon tespit etmislerdir.9 Israil'de yapilan bir calismada Langevitz ve ark. sefardik yahudilerden 3000 AAA'li hastada SNSA ile iliskiyi arastirmislardir. Kronik artriti, inflamatuvar boyun veya bel agrisi ve sakroileiti olan 11 hasta SNSA olarak degerlendirilmis ve sikligi %0,4 olarak bildirilmistir.10 AAA ile birlikteligi olan SNSA'li olgular, literatürde bildirilen bir tek olgu disinda HLA-B27 negatif olma özelligindedir. Bizim olgumuzda da HLA-B27 negatif olmasi, spondiloartropatiye eslik eden üveitin olmamasi ve saptanan M694V mutasyonun AAA ile olan spondiloartropatilerde yüksek oranlarda gözükmesi nedeni ile AAA ile birliktelik gösteren spondilit olarak degerlendirilmistir. Ülkemizde AAA olgularinda sakroileit sikliginin yüksek oldugu (%19) daha önce bildirilmistir. Spondiloartropati, olgularin cogunda hastalar kolsisin tedavisi altindayken gelisir ve bu olgular NSAII'lara iyi yanit verirler. Sunulan olgunun da spondiloartropati bulgularinda NSAII tedavisi sonrasinda belirgin gerileme gözlenmistir.

Sonuc olarak, AAA ile JAS birlikteligi sik görülmemektedir. Ancak her iki hastaligin da birincil olarak klinige dayali tani özellikleri tasimasi nedeni ile özellikle taninin belirlenmesi acisindan süphe duyulmasi birincil gerekliliktir. Gerek bulgularin farkli zamanlarda ortaya cikisi gerek JAS' la ilgili tani kriterlerinin tam olarak belirlenememesi nedeni ile bu hastalar mutlaka yakin gözlem altinda tutulmalidir. Bu birlikteligin tanisinin belirlenmesi tedavi düzenlenmesi ve hastanin yakinmalarinin geriletilmesinde yol gösterici olacaktir. Bu nedenle AAA hastalarinda beklenmeyen eklem bulgulari olmasi durumunda SNSA' lar özellikle JAS akilda tutulmali ve taniya yönelik tetkikler yapilmalidir.

References

KAYNAKLAR

1. Ben-Chetrit E, Levy M. Familial Mediterranean Fever. Lancet 1998; 351: 659-64.

2. Aksentiyevich I, Pras E, Gruberg L, Shen Y. Sutherland G. Refined mapping of the gene causing familial Mediterranean fever. by linkage and homozygosity studies. Am Hum Genet 1993; 53: 451-61.

3. Mor A, Gal R, Livneh A. Abdominal and digestive system associations of familial Mediterranean fever. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2594-604

4. Calin A. Ankylosing spondylitis. In: Maddison PJ, Isenberg PA, Woo P, Glass DN (eds). Oxford Textbook of Rheumatology. Oxford: Oxford University Press 1998; 1058-70.

5. Tunca M, Akar S, Onen F, et al. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: Results of a nationwide multicenter study. Medicine (Baltimore) 2005; 84: 1-11.

6. Kasapcopur O, Demirli N, Ozdogan H, et al. Evaluation of classification criteria for juvenile-onset spondyloarthropathies. Rheumatol Int 2005; 25: 414-8.

7. Kasifoglu T, Calisir C, Cansu DU, at al. The frequency of sacroiliitis in familial Mediterranean fever and the role of HLA-B27 and MEFV mutations in the development of sacroiliitis. Clin Rheumatol 2009; 28: 41-6

8. Dougados M, Gueguen A, Nakache JP, et al. Clinical relevance of C-reactive protein in axial involvement of ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1999; 26: 971-4.

9. Brodey PA, Wolff SM. Radiographic changes in the sacroiliac joints in familial Mediterranean fever. Radiology 1975; 114: 331-3.

10. Langevitz P, Livneh A, Zemer D, Shemer J, Pras M. Seronegative spondyloarthropathy in familial Mediterranean fever. Semin Arthritis Rheum. 1997; 27: 67-72.