Interaction of Transforming Growth Factor ß1 and Lysyl Oxidase-like 1 in the Pathology of Pseudoexfoliation Syndrome

Abstract

Hintergrund.

Das Pseudoexfoliations (PEX)-Syndrom ist weltweit die häufigste identifizierbare Ursache für ein chronisches Offenwinkelglaukom (PEX-Glaukom). Pathophysiologisch liegt beim PEX-Syndrom eine alters-assoziierte, generalisierte Störung der extrazellulären Matrixsynthese vor, die durch vermehrte Produktion und progressive Akkumulation eines abnormalen extrazellulären Materials (PEX-Material) in intra- und extraokulären Geweben charakterisiert ist. Die Blockade der Kammerwasserabflusswege mit fibrillären PEX-Ablagerungen führt zur Erhöhung des Augeninnendrucks und in der Folge zu einer glaukomatösen Sehnervenschädigung. Die typischen PEX-Fibrillen bestehen hauptsächlich aus elastischen Faserkompnenten, wie Tropoelastin, Fibrillin1, Fibuline und Latenttransforming growth factor beta-Bindeproteine (LTBPs) sowie dem quervernetzenden Matrixenzym Lysyloxidase-like 1 (LOXL1), und werden offensichtlich von verschiedenen epithelialen, endothelialen und mesenchymalen Zelltypen (z.B. Trabekelendothel und Fibroblasten) im Rahmen einer aktiven Fibrillogenese produziert.

Obwohl die zugrundeliegende Ätiologie komplex ist und die molekularen Ursachen noch nicht vollständig geklärt sind, scheint dieser fibrotische Prozess aus dem Zusammenspiel genetischer und nicht-genetischer Faktoren zu resultieren. Genomweite Assoziationsstudien konnten das LOXL1-Gen als wichtigsten genetischen Risikofaktor für die Entwicklung eines PEX-Syndroms/Glaukoms in allen geographischen Populationen weltweit identifizieren. LOXL1 ist ein Mitglied der Enzymfamilie der Lysyloxidasen, die entscheidend an der Quervernetzung und Stabilisierung von Kollagen- und elastischen Fasern im Bindegewebe beteiligt sind. LOXL1 ist insbesondere für die Quervernetzung von Tropoelastin zu Elastin und damit für Bildung, Stabilisierung und Umbau elastischer Fasern verantwortlich, was sich gut mit dem Pathogenese-Konzept des PEX-Syndroms als fibrotisch-elastotischer Erkrankung vereinbaren lässt. Eine dysregulierte Expression und/oder Aktivität von LOXL1 wurde sowohl bei fibrotischen als auch elastotisch-degenerativen Bindegewebserkrankungen, wie beispielsweise Aortenaneurysmen und Deszensus genitalis, beschrieben, die auch häufig in Assoziation mit einem PEX-Syndrom vorkommen. Gewebsspezifisch veränderte Expressionsstärken von LOXL1 scheinen auch entscheidend an der Pathogenese des PEX-Syndroms beteiligt zu sein. So konnten Studien zeigen, dass eine erhöhte Expression von LOXL1 einerseits an der Bildung und Aggregation des PEX-Materials beteiligt ist, eine verminderte Expression andererseits auch elastotisch-degenerative Veränderungen in elastischen Bindegeweben bedingen kann. Die Entschlüsselung der Regulationsmechanismen von LOXL1 bildet daher eine wesentliche Voraussetzung zum Verständnis der Pathobiologie der Erkrankung. Aufgrund der niedrigen Penetranz der assoziierten LOXL1-Risikovarianten und der komplexen Natur der Erkrankung wird jedoch postuliert, dass neben LOXL1 noch weitere ko-modulierende Faktoren an der Manifestation eines PEX-Syndroms beteiligt sein müssen.

Alternate abstract:

Background.

Pseudoexfoliation (PEX) syndrome is the most common identifiable cause of chronic open-angle glaucoma worldwide and is characterized as an age-related fibrotic matrix process, which leads to progressive accumulation of an abnormal elastotic material and stable formation of fibrillar PEX aggregates in intra- and extraocular tissues. Obstruction of the aqueous humor outflow pathways by these extracellular fibrillar aggregates is believed to result in intraocular pressure elevation and subsequent glaucomatous optic nerve damage. The typical fibrils predominantly contain elastic fiber components, such as tropoelastin, fibrillin-1, fibulins, latent TGF-ß binding proteins, and the cross-linking enzyme lysyl oxidase-like 1 (LOXL1), and appear to be produced by various unrelated epithelial, endothelial and mesenchymal cell types, including trabecular meshwork cells and fibroblasts. The etiology of PEX syndrome is not completely understood but it is believed to be a complex multifactorial disease that involves a combination of genetic and environmental factors. LOXL1 has been acknowledged as the principal genetic risk factor for developing PEX syndrome/glaucoma throughout all populations worldwide. LOXL1 is a cross-linking matrix enzyme and a member of the lysyl oxidase family, which comprises critical players in the homeostasis of the extracellular matrix. LOXL1 has a pivotal role in elastic fiber formation, stabilization and remodeling, by using tropoelastin and fibulins as substrates for its cross-linking activity, which is compatible with the pathogenetic concept of PEX as a specific type of elastosis. Dysregulated expression and activity of this key enzyme have been linked to both fibrotic and elastotic-degenerative connective tissue disorders including aortic aneurysms and pelvic organ prolapse, diseases frequently associated with PEX. Moreover, dysregulated expression of LOXL1 appears to play a key role in PEX pathogenesis, by contributing both to the formation and aggregation of fibrillar PEX aggregates as well as to elastotic-degenerative connective tissue alterations, accompanied by tissue-specific increased or decreased LOXL1 expression levels, respectively. Thus, deciphering the mechanisms of LOXL1 regulation is vital to understanding the pathobiology of PEX syndrome. However, the low penetrance of the PEX-associated LOXL1 risk variants and the complex nature of the disease suggest that other co-modulating factors must be involved in the development of PEX syndrome.

One of these non-genetic co-modulating factors may be the pro-fibrotic transforming growth factor ß1 (TGF-ß1), which represents a key modulator of abnormal matrix formation in many fibrotic diseases and which has been shown to be upregulated and centrally involved in the PEX-associated fibrotic matrix process. Dysregulation of TGF-ß acivation and signaling has been also implicated in many connective tissue disorders. Growing evidence from the literature suggests the presence of a feedback loop between TGF-ß1 and lysyl oxidases in fibrotic and elastotic disorders. TGF-ß1 is secreted as an inactive complex consisting of the TGF-ß1 homodimer, the latency associated peptide (LAP), and latent TGF-ß binding protein (LTBP), which binds to the ECM including PEX material deposits, where it co-localizes with LOXL1.