Evaluierung der Radiopharmaka-Herstellung in der GMP-Radiopharmazie am Universitätsklinikum Erlangen

Abstract

Background and goalsRadiopharmaceuticals serve as tracers for nuclear medicine diagnostics and therapy. Using specific imaging methods conclusions about functional and metabolic disorders can be drawn from specific accumulation in the target tissue. The GMP radiopharmacy at the University Hospital Erlangen produces new and innovative non-approved radiopharmaceuticals for clinical use according to the current Strahlenschutzgesetz and Arzneimittelgesetz (AMG).

In this study, the radiopharmaceutical production of the GMP radiopharmacy was analyzed and evaluated considering legal requirements. For this purpose, the organizational and personnel structures, the necessary devices and systems as well as the product line of radiopharmaceuticals were specified and analyzed with regard to the EU-GMP guideline and AMG.

Internal processes and mechanisms, such as the validation procedure, the deviation management and the testing of starting materials were analyzed with regard to the EU-GMP guideline. In addition, the robustness of the processes and the drug safety of the products were reviewed, with respect to regulatory requirements and radiopharmaceutical-specific challenges.

MethodsThe current status of the organizational and personnel structures, clean room conditions and equipment as well as the radiopharmaceutical products was evaluated using the valid documents of the GMP radiopharmacy.

The number of produced batches of the GMP radiopharmacy was determined and evaluated for the period from 2014 to 2016.

The radioactivity yields of the radiopharmaceuticals 99mGa-PSMA-11, 99mTc-MIP-1404, 177Lu-DOTATOC and ¹⁸F-PSMA-1007 obtained in production in 2020 were determined and evaluated using linear regression analyses.

A validation of the [18F]fluoride solution produced in the cyclotron of the University Hospital Würzburg was executed in accordance with the specifications of the European Pharmacopoeia 10.5, monograph 01/2011:2390.

The validation of the production process of ¹⁸F-PSMA-1007 performed in 2019 was analyzed with regard to Annex 15 of the EU-GMP guideline. Radioactivity yields were evaluated using linear regression analyses.

The HPLC method for testing the chemical purity of ¹⁸F-PSMA-1007 was validated. The validation was executed in accordance with ICH guideline Q2(R1). The validation characteristics detection limit, quantification limit and specificity were analyzed. HPLC quality control test results of the parameters radiochemical purity and retention time obtained in production during 2020 were evaluated for ⁶⁸Ga-PSMA-11, ⁶⁸Ga-FAPI-04, ¹⁸F-PSMA-1007, ⁹⁹mTc-MIP-1404, ¹⁷⁷Lu-DOTATOC, and ¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T using linear regression analyses.

Deviations and batch suspensions that have occurred in radiopharmaceutical production since 2016 were identified and evaluated using a cause-and-effect analysis based on the Ishikawa method. An FMEA (Failure Mode and Effects Analysis) was performed to evaluate the risks of producing 99mTc-labeled radiopharmaceuticals according to § 13, 2b AMG in a conventional hot laboratory without cleanroom qualification.

The folder-based archiving system of the GMP radiopharmacy was analyzed with regard to the numbers of archived batch records since 2016.

ResultsThe team of the GMP radiopharmacy consists of five persons with senior roles in quality assurance, production, quality control and as qualified person.

Alternate abstract:

Hintergrund und ZieleRadioaktive Arzneimittel, sog. Radiopharmaka, dienen als Tracer für die nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie. Über ihre spezifische Anreicherung im Zielgewebe können mit Hilfe bildgebender Verfahren, Rückschlüsse auf Funktions- und Stoffwechselstörungen gezogen werden. Die GMP-Radiopharmazie am Universitätsklinikum Erlangen ermöglicht die Herstellung innovativer und sehr neuer nicht-zugelassener Radiopharmaka für die klinische Verwendung nach dem aktuellen Strahlenschutz- sowie Arzneimittelgesetz (AMG).

In der vorliegenden Arbeit wird die Radiopharmaka-Herstellung der GMP-Radiopharmazie unter den rechtlichen Vorgaben analysiert und bewertet. Hierfür werden die Organisations- und Personalstrukturen, die Räumlichkeiten, Geräte und Anlagen sowie das Radiopharmaka-Sortiment der GMP-Radiopharmazie dargelegt und hinsichtlich der entsprechenden arzneimittelrechtlichen Anforderungen, wie EU-GMP-Leitfaden und Arzneimittelgesetz, analysiert. Zudem werden interne Abläufe und Mechanismen, wie das Validierungsvorgehen, das Abweichungs- und Sperrungs-Management sowie die Durchführung von Wareneingangskontrollen von Ausgangs- und Hilfsstoffen, in Bezug zu den Vorgaben des EU-GMP-Leitfadens, untersucht und erörtert. Darüber hinaus werden die Robustheit der Prozesse sowie die Arzneimittelsicherheit der hergestellten Produkte überprüft und dabei behördliche Vorgaben und Radiopharmaka-spezifische Herausforderungen berücksichtigt.

MethodenDer aktuelle Status der Organisations- und Personalstrukturen, der Räumlichkeiten, Geräte und Anlagen sowie des Radiopharmaka-Sortiments wurde anhand der Inhalte der gültigen Dokumente der GMP-Radiopharmazie ermittelt.

Für die Analyse der Produktionskapazitäten der GMP-Radiopharmazie wurden die entsprechenden Daten der Produktionszahlen aller hergestellten Radiopharmaka für den Zeitraum 2014 bis 2021 erhoben und deren Entwicklung im genannten Zeitraum untersucht und ausgewertet. Die im Jahr 2020 in der Herstellung erzielten Radioaktivitätsausbeuten der Radiopharmaka ⁶⁸Ga-PSMA-11, ⁹⁹mTc-MIP-1404, ¹⁷⁷Lu-DOTATOC und ¹⁸F-PSMA-1007 wurden ermittelt und mit Hilfe linearer Regressionsanalysen ausgewertet.

Im Rahmen der Wareneingangskontrollen von Ausgangs- und Hilfsstoffen wurde eine Validierung der im Zyklotron des Universitätsklinikums Würzburg hergestellten [18F]Fluorid-Lösung gemäß Arzneibuch-Monographie Ph. Eur 10.5, 01/2011:2390 durchgeführt.

Die im Jahr 2019 durchgeführte Validierung des Herstellungsprozesses von ¹⁸F-PSMA-1007 wurde im Bezug zu den Vorgaben des Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens analysiert, die erzielten Radioaktivitätsausbeuten ermittelt und mit Hilfe linearer Regressionsanalysen untersucht. Im Bereich der Qualitätskontrolle wurde eine Methodenvalidierung durchgeführt. Die entsprechende HPLC-Methode wird für die Prüfung der chemischen Reinheit des Radiopharmakons ¹⁸F-PSMA-1007 verwendet. Die Methodenvalidierung erfolgte unter Berücksichtigung der Vorgaben der ICH-Leitlinie Q2(R1). Eine Auswertung der Validierungsmerkmale Nachweisgrenze, Bestimmungsgrenze und Spezifität wurde durchgeführt.

Für die Radiopharmaka ⁶⁸Ga-PSMA-11, ⁶⁸Ga-FAPI-04, ¹⁸F-PSMA-1007, ^99mTc-MIP-1404, ¹⁷⁷Lu-DOTATOC und 177Lu-PSMA-I&T wurden die im Jahr 2020 im Rahmen der Qualitätskontrolle erzielten Prüfergebnisse der HPLC-Qualitätskontrollparameter radiochemische Reinheit und Retentionszeitermittelt und mit Hilfe linearer Regressionsanalysen ausgewertet.

Die in der Radiopharmaka-Herstellung seit 2016 aufgetretenen Abweichungen und Chargen-sperrungen wurden ausgewertet und mit Hilfe einer Ursache-Wirkungsanalyse nach der Ishikawa-Methode untersucht.

Mit Hilfe einer FMEA (Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse) wurde das Risiko der Herstellung 99mTc-markierter Radiopharmaka nach § 13 Abs. 2b AMG in einem konventionellen Heißlabor ohne Rein-raumqualifizierung analysiert.

Abschließend erfolgte eine Analyse des Ordner-basierten Ablage- und Archivierungssystems der GMP-Radiopharmazie. Hierzu wurde der Ordner-Bestand zur Aufbewahrung der Chargendokumentation seit 2016 ermittelt und ausgewertet.

ErgebnisseDas Kernteam der GMP-Radiopharmazie besteht aus fünf Personen, die jeweils verschiedene leitende und stellvertretende Funktionen aus den Verantwortungsbereichen Qualitätssicherung, Herstellung, Qualitätskontrolle sowie in der Verantwortung als sachkundige Person ausüben.