Activité des MAPKs et de NF-kB Chez le macrophage Infecté par Leishmania donovani

Abstract

Lorsqu'il infecte le macrophage, le parasite Leishmania module certaines voies de signalisation à son avantage. Par exemple, l'infection cause une inhibition de la voie des Jak/Stat en réponse à l'IFN-y et une inhibition de la PKC. Le mécanisme d'inhibition de la PKC implique fort probablement le lipophosphoglycan (LPG), la principale molécule exprimée à la surface de la forme promastigote du parasite. De plus, ce parasite évite d'induire la production d'IL-l, d'IL-12 et de TNF-a. par le macrophage. Or, les MAPKs et NF-KB régulent l'expression de plusieurs gènes de cytokines pro-inflammatoires.

Nous avons donc analysé l'activité des MAPKs et de NF-td3 lors de l'infection de macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris BALB/c, naïfs ou pré-traités à l'IFNy, par des promastigotes de L. donovani. Pour évaluer le rôle du LPG sur ces voies de signalisation, nous avons également infectés les macrophages avec une série de trois mutants exprimant des formes tronquées du LPG. Finalement, nous avons vérifié s'il était possible d'activer les MAPKs et NFtd3 avec du lipopolysaccharide (LPS) chez des macrophages préalablement infectés par L. donovani puisqu'une fois parasités, ces macrophages sont incapables de produire certaines cytokines telles que l'IL-l et l'IL-12.

Nous avons démontré que les promastigotes de type sauvage du parasite L. donovani évitent l'activation des voies de ERKl/2, p38 et JNK. Par contre, les mutants déficients en unités répétitives disaccharides du LPG ont tous induit la phosphorylation de ERKl/2. Chez les macrophages pré-activés à l'IFN-y, l'infection par L. donovani a provoqué une rapide et importante phosphorylation de la p38 et une activation un peu plus tardive de ERKl/2 et NF-td3. Enfin, l'activation des MAPKs et de NF-KB par le LPS était en tout point semblable chez les macrophages infectés et non-infectés. La capacité de la forme sauvage de L. donovani à éviter l'activation des MAPKs doit être importante dans l'issue de l'infection.

Abstract (AI English translation)

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When it infects the macrophage, the Leishmania parasite modulates certain signaling pathways to its advantage. For example, infection causes inhibition of the Jak/Stat pathway in response to IFN-γ and inhibition of PKC. The mechanism of PKC inhibition most likely involves lipophosphoglycan (LPG), the main molecule expressed on the surface of the promastigote form of the parasite. In addition, this parasite avoids inducing the production of IL-1, IL-12 and TNF-a. by the macrophage. However, MAPKs and NF-KB regulate the expression of several pro-inflammatory cytokine genes.

We therefore analyzed the activity of MAPKs and NF-td3 during the infection of macrophages derived from the bone marrow of BALB/c mice, naive or pre-treated with IFNγ, by promastigotes of L. donovani. To assess the role of LPG on these signaling pathways, we also infected macrophages with a series of three mutants expressing truncated forms of LPG. Finally, we checked whether it was possible to activate MAPKs and NFtd3 with lipopolysaccharide (LPS) in macrophages previously infected with L. donovani since once parasitized, these macrophages are unable to produce certain cytokines such as IL-1 and IL-12.

We demonstrated that wild-type promastigotes of the L. donovani parasite avoid activation of ERK1/2, p38 and JNK pathways. On the other hand, the mutants deficient in LPG disaccharide repeating units all induced the phosphorylation of ERK1/2. In IFN-γ pre-activated macrophages, infection with L. donovani induced rapid and extensive phosphorylation of p38 and somewhat later activation of ERK1/2 and NF-td3. Finally, the activation of MAPKs and NF-κB by LPS was completely similar in infected and non-infected macrophages. The capacity of the wild form of L. donovani to avoid the activation of MAPKs must be important in the outcome of the infection.