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Abstract
O desenvolvimento embrionário tem fascinado cientistas e filósofos desde a primeira descrição de Aristóteles sobre a fertilização e o desenvolvimento embrionário até à descoberta dos diferentes mecanismos genéticos e moleculares da atualidade. A Embriogénese é um mecanismo extremamente complexo que envolve interações temporais e espaciais entre milhares de células e moléculas. Começa com a fecundação de um oócito feminino por um espermatozoide masculino, que gera o zigoto. O zigoto sofre múltiplas divisões e rearranjos espaciais num processo chamado de gastrulação. As diferentes células diferenciam-se e especializam-se em três folhetos embrionários: endoderme, mesoderme e ectoderme. Estes vão sofrer rearranjos – morfogénese; e formar órgãos – organogénese; que eventualmente darão origem a um ser completo com capacidade de se reproduzir. Qualquer mínima falha neste processo pode desencadear uma cadeia de consequências, desde pequenas malformações até, em casos críticos, à inviabilidade do embrião e consequente morte.
Os animais apresentam vários tipos de morfologia corporal, devido à formação de órgãos com várias funções e diferente posicionamento durante a embriogénese. Nos vertebrados, o coração é o primeiro órgão a ser formado para poder fornecer oxigénio e nutrientes essenciais ao embrião em desenvolvimento. Para a sua morfogénese, várias vias de sinalização moleculares necessitam de estar intimamente relacionadas entre si. Falhas neste processo levam ao surgimento de doenças cardíacas congénitas. Durante o desenvolvimento embrionário, são vários os mecanismos que determinam o correto posicionamento deste e de todos os outros órgãos através da origem sequencial dos três principais eixos: o Anterior-Posterior (A-P), o Dorso-Ventral (D-V) e o Esquerdo-Direito (E-D). Este último é responsável, entre outras coisas, pelo posicionamento do coração na caixa torácica e pela correta morfologia dos ventrículos e das aurículas. Uma das principais vias de sinalização nesta fase do desenvolvimento, é a do Nodal. Nodal é uma proteína secretada pertencente à superfamília de fatores de crescimento β (TGF-β) que medeia a diferenciação inicial da mesoderme e é fundamental para a formação da linha primitiva e do nó na futura parte posterior do embrião. A formação destas duas estruturas marca o início do desenvolvimento do eixo A-P e D-V. O nó é uma estrutura transiente que tem um papel organizacional na formação do terceiro eixo, o E-D. As células ciliadas deste organizador do nó criam um movimento de rotação unidirecional que provoca o deslocamento de Nodal para o lado esquerdo do nó, onde vai interagir com várias proteínas antagonistas que vão limitar a sua expressão à Placa Lateral Esquerda da Mesoderme (PLEM). Esta expressão assimétrica de Nodal será a primeira quebra na simetria do embrião e levará ao correto posicionamento e formação do primeiro órgão assimétrico, o coração. Qualquer mutação que afete os genes desta cascata de sinalização, poderá levar a defeitos de lateralidade.
Com o objetivo de tentar compreender as patologias resultantes de anomalias na lateralidade presentes em humanos, foram desenvolvidos vários estudos e modelos animais, como ratinhos knockout para o gene Cerberus-like 2 (Cerl2). Cerl2 é uma proteína da família Cerberus/Dan conhecida por antagonizar moléculas da família TGF-β/Nodal. Em ratinho, Cerl2 é expresso assimetricamente nas células do lado direito do nó, onde a sua atividade modula o sinal de Nodal, restringindo-o à PLEM.
