Psikiyatrik Bozukluklarda Modafinil Kullanimi: Use of Modafinil in Psychiatric Disorders

Headnote

Öz

Modafinil narkolepsi ve diger gündüz uykululugu yapan hastaliklarda kullanilan amfetaminden farkli nörokimyasal ve davranissal özellikleri olan psikostimulan bir ilaçtir. Modafinilin dopaminer-jik, histaminerjik, noradrenerjik glutamaterjik, GABAerjik ve serotoninerjik etkilesimleri vardir. Ayrica antioksidatif mekanizmalar araciligiyla nöroprotektif etkilerinin oldugu da gösterilmistir. Bunun yaninda modafinil; bipolar bozukluk, dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu ve sizofreni gibi psikiyatrik hastaliklarda endikasyon disi kullanimiyla ilgili gelecek vaadetmektedir. Bu derlemede modafinilin psikiyatrik hastaliklarda klinik kullanimin ele alinmasi amaçlanmistir.

Anahtar sözcükler: Modafinil, psikiyatrik hastaliklar, ekleme tedavisi.

Abstract

Modafinil, is a psychostimulant drug with neurochemical and behavourial effects, distinct from those of amphetamine. It is used to treat patients with narcolepsy and other excessive sleepiness. Modafinil has dopaminergic, noradrenergic, histaminergic, glutamergic, serotonergic and GABAer-gic interactions. It is also shown that modafinil has neuroprotective effects via antioxidative mecha-nisms. Besides modafinil shows initial promise for a variety of off-label indications in psychiatry, including bipolar disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder, and schizophrenia. The aim of this article is to review the literature on clinical use of modafinil in psychiatric disorders.

Key words: Modafinil, psychiatric disorders, adjunctive treatment.

MODAFINIL, kimyasal ve farmakolojik özellikleri merkezi sinir sisteminin diger uyaricilarindan farkli olan uyaniklik saglayan sempatomimetik olmayan yeni bir ilaç sinifinin ilk üyesidir. Modafinil ilk kez Aralik 1998'de Amerika Birlesik Devletleri'nde narkolepsiyle iliskili asiri uykululuk tedavisinde kullanim için onaylanmis tek ilaçtir (Cephalon 2004). Ocak 2004'te ise narkolepsisi olan, vardiyali çalismaya ya da tikayici uyku apnesine bagli asiri uyku halinin tedavisinde uyanikligi saglamak amaciyla Ameri-kan Gida ve Ilaç Dairesi'nden (FDA) onay almistir (Cephalon 2004). Modafinil kulla-nimi birçok psikiyatrik bozukluk açisindan arastirilmakla birlikte en kapsamli arastirma-lar genelde çocukluk ve yetiskin çagi dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu (DEHB) alaninda olmustur (Dell'Osso ve ark. 2014). Bu derlemede amaç, literatür esliginde modafinilin psikiyatrik hastaliklarin tedavisindeki etkinligi ve kullaniminin incelenme-sidir.

Biyolojik ve Moleküler Özellikleri

Moleküler formülü C15H15NO2S olan modafinil (2-difenilmetilsülfinilasetamid) oral yoldan kullanilan yapisal ve kimyasal olarak diger santral sinir sistemi uyaricilariyla iliskili olmayan uyaniklik saglayici bir ilaçtir (Cephalon 2004). Modafinilin 15 saatlik eliminasyon yarilanma ömrü günde tek doz olarak uygulanmasina olanak saglamaktadir. Dozun uygulanmasindan 2-4 saat sonra plazma düzeyinde pik seviyelere ulasilmakta ve 2-4 gün sonra 200-400 mg/günlük dozlarla kararli durum plazma düzeyleri gerçekles-mektedir (Robertson ve Hellriegel 2003).

Modafinil hemen tümüyle karacigerde (yaklasik % 90) metabolize edilmektedir ve %10'dan daha azi degisime ugramaksizin idrarla atilmaktadir. Modafinilin en az yedi farkli çesit metaboliti saptanmistir, ancak plazmada bunlardan yalnizca ikisinin (moda-finil asit, modafinil sülfon) konsantrasyonu önemli düzeylere ulasmaktadir ve ilacin uyanikligi tesvik edici aktivitesinde ikisinin de katkisi olmadigi belirtilmektedir (Moac-hon ve ark. 1996, Robertson ve Hellriegel 2003,).

Günümüzde modafinilin net etki mekanizmasi henüz bilinmemektedir. Ancak nö-rokimyasal etkileri incelendiginde hayvan çalismalarinda, modafinilin dopaminerjik, noradrenerjik, glutamaterjik, GABAerjik, serotoninerjik, oreksinerjik ve histaminerjik yollarla etkilesime girdigi gösterilmistir (Makela ve ark. 2003). Modafinilin özellikle dopamin gerialim bölgelerine yönelik zayif fakat oldukça seçici bir baglanma afinitesi oldugu saptanmistir (Mignot ve ark. 1994). Modafinilin hipokretin/oreksin agonistinin bir parçasi gibi davranarak locus sereleusta adrenerjik nöronlar üzerinde uyarici etki yaptigi düsünülmektedir (Elovic 2000, Pierre ve ark. 2007).

Preklinik arastirmalarda modafinil ve amfetaminin farmakolojik profillerinin farkli oldugu gösterilmis olup bu çalismalarda modafinilin etki mekanizmasinin dopaminerjik uyaricilardan farkli olduguna dikkat çekilmektedir (Mignot ve ark. 1994, Simon ve ark. 1995, Lin ve ark. 1996, Edgar ve Seidel 1997). Lin ve arkadaslari (1996) tarafindan kedilerde c-fos ekspresyonunun ölçüldügü bir çalismada amfetamin ve metilfenidatla yaygin beyin aktivasyonu oldugu belirtilmis ve nükleus akkumbenste güçlü c-fos isaret-lenmesi görülmüstür. Bunun tersine modafinilin ise seçici olarak hipotalamusun normal uyaniklik halini sagladigi düsünülen alanlarinda etkili oldugu saptanmis, bu alanlarda amfetamin ve metilfenidatin aktivitesinin ise zayif oldugu belirtilmistir (Mignot ve ark. 1994).

Yine preklinik bir çalismada dikkat çekici bir bulgu, modafinile bagli nükleus ak-kumbenste nöronal aktivitede ve dopamin düzeylerinde önemli artislar olmamasi ve dopamin antagonisti haloperidolün modafinil aktivitesi üzerinde etkisinin bulunmama-sidir (Lin ve ark. 1992). Yine bu çalismada haloperidolün kedilerde modafinille sagla-nan uyanikligi inhibe etmedigi ya da lokomotor aktivitede azalmaya yol açmadigi, amfetamin ile saglanan uyanikligi inhibe ettigi ve lokomotor aktivitede azalmaya yol açtigi gösterilmistir (Lin ve ark. 1992). Bu durumun modafinilin dopamin geri alim bölgelerine afinitesinin zayif olmasiyla iliskili oldugu ileri sürülmüstür (Mignot ve ark. 1994).

Wisor ve arkadaslari (2001) tarafindan yapilan çalismada dopamin tasiyici geni (DAT) etkisizlestirilmis farelerde modafinilin etki yapmadigi gösterilmistir. Ayni sekil-de Nishino ve arkadaslari da (1998) modafinilin DAT bölgelerine yönelik düsük afini-tesinin uyaniklik saglayici etkisiyle baglantili olabilecegini ileri sürmüstür. Noradrener-jik yollarin aracilik ettigi modafinil aksiyonuna iliskin kanitlar da çeliskilidir. Modafinil fizyolojik dozlarda adrenerjik reseptörlere baglanmaz (Mignot ve ark. 1994). Diger yandan, modafinil kullanimi siçanlarin prefrontal korteksinde ve medyal hipotalamu-sunda noradrenalin seviyelerinin yükselmesine neden olmaktadir (Antonelli ve ark. 1998, Makela ve ark. 2003).

Ratlarda modafinil uygulanmasi ile birlikte, nöron glutamatini aktive etme düzeyle-rinin talamus, hipokampus, striatum, medial preoptik bölge ve posterior hipotalamus bölgelerinde arttigi gösterilmistir (Makela ve ark. 2003). Ayrica modafinil doz bagimli olarak korteks (Tanganelli ve ark. 1995), medial preoptik bölge ve posterior hipotala-mus (Ferraro ve ark. 1999), striatum ve globus pallidus (Ferraro ve ark. 1998) ve yüksek dozlarda hipokampus (Ferraro ve ark. 1997a) talamus (Ferraro ve ark. 1997a) ve nuk-leus akkumbens (Ferraro ve ark. 1997b) gibi beynin birçok bölgesinde, gama-aminobutirik asit (GABA) seviyelerini düsürür. Ayrica, modafinilin GABA salimi üzerindeki etkileri serotoninerjik inhibitörler ve serotonin selektif nörotoksinler tarafin-dan ortadan kaldirilir. Böylelikle, beynin bazi bölgelerinde modafinil, beynin ana inhi-bitör nörotransmitteri olan GABA'nin seviyelerini düsürürken serotonin ve eksistatör bir nörotransmitter olan glutamatin seviyelerini artirmaktadir (Makela ve ark. 2003).

Modafinilin Nöroprotektif Etkisi

Modafinilin uyku/uyaniklik sistemi üzerinde etkinliginden baska bir takim antioksidatif süreçleri içeren önemli derecede nöroprotektif etkileri de oldugu çalismalarla gösteril-mistir (Antonelli ve ark. 1998, Jenner ve ark. 2000). Peirard ve arkadaslari (1995) iki boyutlu COSY H-NMR yöntemini kullanarak glutamat-glutamin, aspartat, inositol ve kreatin-fosfokreatinden olusan in vivo kortikal havuzu ölçmüslerdir. Modafinilin tüm bu maddelerden olusan kortikal havuzu artirdigini bulmuslar ve modafinilin kreatin-fosfokreatini artirma yoluyla meydana getirdigi yüksek metabolik aktivasyonuna bagli olarak nöroprotektif etkileri oldugunu ileri sürmüslerdir.

Antonelli ve arkadaslari (1998) siçanlarin kültürlenmis kortikal nöronlarinda GA-BA salinimini ve GABA alinimini ölçerek, modafinilin glutamat sitotoksisitesine iliskin nöroprotektif etkisini çalismislardir. Glutamat reseptör antagonistlerinin aksine, moda-finilin GABA saliniminda baslangiçta görülen azalmalari tamamen engellemeyedigini; fakat modafinilin uygulandiktan sonraki yarim saat içerisinde, modafinile degil de glutamata maruz kalan hücrelerde görülen GABA saliniminda daha fazla azalma ya-sanmasini engelleyebildigini bulmuslardir. Modafinilin glutamata maruz kalmayan nöronlarda GABA salinimi veya alinimi üzerinde de herhangi bir etkisi olmadigini bildirmislerdir. Bu çalisma özellikle modafinilin sadece ek GABA salimini tetiklemedi-gini, ayrica hücrelerin glutamata (sitotoksik oldugundan) maruz kaldiktan sonra nöro-sekretör baglama mekanizmalarini geri kazanmalarina yardimci olabilecegini göstermesi açisindan önem arz etmektedir.

Jenner ve arkadaslari (2000) beyine toksik bir kimyasal olan MPTP (1-methyl-4-phenyl-1, 2, 4, 5-tetrahydropyridine) uygulanan maymunlarda modafinilin nöroprotek-tif ve anti-parkinson etkilerini inceledikleri bir çalismada, MPTP'nin sebep oldugu parkinsonizm belirtilerinin MPTP uygulandiktan 11 ay sonra modafinil ile iyilestirile-bileceklerini göstermislerdir. Lin ve arakadaslari ise (1996) MPTP ile birlikte modafinil uygulamasinin MPTP'nin baslangiçtaki lokomotor etkilerini önleyemedigini, fakat iki hafta içerisinde lokomotor aktivitenin tekrar kazanilmasini saglayabildigini göstermis-lerdir. Modafinilin önceden yaralanmis hayvanlarda lokomotor etkileri tetikledigi ve nöroprotektif oldugu fakat dopamin tasiyicisi yoluyla hücreye giren MPTP'nin baslan-giçtaki hasar yapici etkilerini önleyemedigi için dopamin tasiyicisini etkili bir biçimde bloke edemedigi sonucuna varmislardir.

Psikiyatrik Hastaliklarda Modafinilin Kullanimi

Modafinil esas olarak narkolepsi, idiopatik hipersomni ve obstruktif uyku apne sendro-mu gibi gündüz uykululugu ile giden hastaliklarin tedavisinde kullanilmaktadir. Geç saatlere kadar çalismak, uzun süre dikkat ve konsantrasyonunu devam ettirmek isteyen bireyler tarafindan da kullanilabilmektedir (Aktas ve Yalvac 2015). Birçok psikiyatrik bozuklukta modafinilin ekleme tedavisi olarak kullanimi arastirilmistir. Özellikle DEHB tedavisinde modafinil eklenmesiyle ilgili birçok çalisma mevcuttur (Dell'Osso ve ark. 2014)

Dikkat Eksikligi ve Hiperaktivite Bozuklugu (DEHB)

DEHB çocuklarda yaygin görülen bir nöro-davranissal bir bozukluktur ve okul çagin-daki çocuklarin %2-18'ini etkiledigi tahmin edilmektedir. Davranissal müdahalelerin yani sira, psikolojik ve egitsel müdahaleler, uyarici ilaçlar DEHB'nin tedavi edilmesinde baslica dayanaktir. DEHB'nin tedavisi için uygulanan mevcut ilaçlar metilfenidat ve amfetamin içerir; bu ilaçlarin kullanimi bazi hastalarda yan etkiler, etkinligin az olmasi veya bagimlilik potansiyeli nedeniyle sinirlandirilabilir. Modafinil yapisal olarak ve farmakolojik açidan bu ilaçlardan farkli olup daha az yan etki ile DEHB belirtilerini azaltabilmektedir (Faraone ve ark. 2006, Dell'Osso ve ark. 2014).

DEHB hastalarinda 200mg/gün modafinil diger stimülanlarla benzer etki gösterdi-gi ve bilissel fonksiyonlar üzerine pozitif etkilerinin oldugu gösterilmistir (Dell'Osso ve ark. 2014, Conners ve ark. 1998). Bu etkinligine ragmen çocuk ve ergenlerde FDA tarafindan ciddi dermatolojik toksisite (Stevens-Johnson sendromu) nedeni ile onay-lanmamistir. Sirasiyla 248, 190 ve 200 DEHB'li çocugu ve genci (6-17 yaslarinda) kapsayan randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplarin kullanildigi üç çalis-mada hastalara rastgele 2:1 oraninda 7-9 hafta boyunca modafinil (vücut agirligina göre günde bir kez 170-425 mg) veya plasebo verilmis. Tüm çalismalarda birincil etkililik ölçütü olarak, baslangiç degerinden yapilan son görüsmeye kadar DEHB Derecelen-dirme Ölçegi IV'ün Okul versiyonunun (DEHB-RS-IV) ortalama puaninda meydana gelen degisim kullanilmistir. Son görüsmedeki DEHB-RS-IV'ün toplam ortalama puani baslangiç puani ile karsilastirildiginda, modafinil kullanlarda plasebodan anlamli derecede daha fazla düsüs gösterdigi bulunmustur (Visser ve ark. 2003, Biederman ve ark. 2005, Greenhill ve ark. 2006, Swanson ve ark. 2006).

Taylor ve arkadaslari ise (2010) eriskin DEHB'si olan 18-59 yaslari arasinda 21 hastada modafinilin bir uyarici olan dekstroamfetamin ve plasebonun etkililigi ile karsi-lastirdigi randomize, çift körlü, plasebo kontrollü, çapraz geçisli bir çalismada yetiskin DEHB'sinde modafinilin dekstroamfetamin kadar etkili oldugunu göstermistir. Fakat bu kadar az olgu sayisinin oldugu bir çalismadan terapötik karar vermenin erken olabi-lecegi ve modafinilin yetiskin DEHB'sindeki rolünü belirlemek için daha kapsamli ve uzun vadeli çalismalarin yapilmasi gerektigi bir gerçektir.

Duygudurum Bozukluklari

Uyaniklik düzeyini artiran ilaçlarin, asiri uykululuk ve diger uyku bozukluklari gibi gündüz uyku/uyaniklik düzeyini bozan durumlarda önemli iyilesme sagladigi ayrica farkli nöropsikiyatrik bozukluklarda da semptomatik düzelme sagladigi bilinmektedir. Gerçekten de antipsikotik, duygudurum düzenleyici, anksiyolitik ve antidepresanlari içeren pek çok psikotrop ilaç sedasyon yapmakta ve uyaniklik saglayici ilaçlarin semp-tomatik olarak kullanimina ihtiyaç duyulmaktadir. Buradan hareketle modafinilin depresyon ve bipolar depresyon tedavisini güçlendirmede etkili olabilecegi düsünülmüs-tür. Fava ve arkadaslari (2003) major depresif bozuklugu olan ve tedaviye kismi yanit veren 348 hastada antidepresan tedaviye 6-8 hafta modafinilin eklenmesiyle bu hasta-larda depresif belirtilerde reziduel yorgunluk ve gündüz uykululugunda belirgin iyiles-meler görüldügünü bildirmistir. DeBattista ve arkadaslari (2003) major depresif bozuk-lugu olan 136 hastadan olusan, antidepresan tedaviye kismi yaniti takiben ek modafinil (100-400 mg) ile 6 haftalik çift-kör, plasebo kontrollü bir çalismasinda birinci haftada uykululukta ikinci haftada ise yorgunlukta, plaseboya kiyasla, baslangica göre anlamli düzeyde iyilesme tespit etmistir. Ancak sonlanim noktasinda plasebodan farklilik ve iyilesme saptanamadigi bildirilmistir.

Yapilan bir baska çalismada tedaviye yanitsiz major depresyon hastalarinda fluokse-tin veya paroksetin tedavisine eklenen 200 mg/gün modafinil dozlarinin hastalarinin klinik belirtilerinde ilk haftadan itibaren iyilesme göstermeye basladigi, hastalarin %40'nda ikinci haftada, %58'inde altinci haftada remisyon saglandigi bildirilmistir (Ninan ve 2004). Burada dikkat çeken konu, çalismalarda kullanilan dozlarin genellikle 100-300 mg (düsük veya orta doz) arasinda olmasi ve uykululuk ve yorgunluk belirtile-rinin belirgin oldugu vakalarin tercih edilmesidir. En sik izlenen yan etkiler bas agrisi, sinirlilik ve bulantidir. Ayrica depresif hastalarda modafinilin yol açtigi mani ve psikoz olgulari bildirildiginden bu konuda da dikkatli olunmalidir (Mariani ve ark. 2005, Vorspan ve ark. 2005).

Bipolar depresyonun da major depresyonda oldugu gibi halsizlik ve uyku hali ile seyretmesi nedeniyle de bu hasta grubu içinde modafinilin yararli olabilecegi düsünül-müs ama çalismalarda bu alanda kesin etkili oldugu gösterilememistir (Fava ve ark. 2005). Yakin tarihli bipolar depresif atakli 85 hastanin incelendigi plasebo kontrollü alti haftalik bir çalismada ek tedavi olarak uygulanan ortalama 174 mg/gün modafinil, vakalarin %44'ünde iyilesme saglarken plaseboda bu oranin %23'de kaldigi ve modafini-lin plasebodan üstün oldugu gösterilmistir. Ayrica yeni ataklari tetiklenme olasiligi ise plaseboya kiyasla oldukça düsük bulunmustur (Frye ve ark. 2007) Yine farkli bir çalis-mada bipolar depresyonda antidepresan tedaviye ek olarak verilen modafinil tedavisinin (100-290 mg/gün) kalinti belirtilerinden yorgunluk ve uykululuk sikâyetlerinde iyilesme sagladigi ifade edilmistir (Dell'Osso ve ark. 2014).

Günlük 1200 mg lityum, 1500 mg valproat ve 150 mg venlafaksin alan kronik bipo-lar depresyonlu hastaya 200 mg/gün modafinil eklenmesi ile ultra hizli (3-4 saat) mani-benzeri tablonun gelistigi bildirilmistir (Fountoulakis ve ark. 2008). Geriye dönük bir çalismada tedavilerinin herhangi bir döneminde modafinil kullanan unipolar ya da bipolar hastalar degerlendirilmis ve 31'i bipolar I, 33'ü bipolar II ve 118'i unipolar depresyon tanili olan 191 hastanin hiç birinde manik kayma olmadigi bildirilmistir (Nasr ve ark. 2006). Plasebo kontrollü bir çalismada ise, bipolar depresyon hastalarinda 6 hafta süre ile ortalama 177 mg/gün modafinil eklenmesi ile mani-hipomani ortaya çiktigi, fakat plasebo grubundan anlamli farklilik göstermedigi belirtilmistir (Frye ve ark. 2007).

En son yayinlanan (2013) Kanada Duygudurum ve Anksiyete Bozukluklari Tedavi Kilavuzunda (CANMAT) bipolar depresyonda modafinilin ikinci sira tedaviler içinde ekleme tedavisi olarak kullanilmasi önerilmektedir (Yatham ve ark. 2013). Amerikan Psikiyatri Birligi'nin 2010 yilinda yayinladigi en son major depresyon tedavi kilavuzun-da da modafinilin dirençli depresyonda güçlendirme tedavisinde kullanilabilecek bir seçenek oldugu belirtilmistir (APA, 2010)

Psikotik Bozukluklar

Modafinil, prefrontal kortekste serotonin, norepinefrin, dopamin düzeylerini, nukleus akkumbenste de dopamin seviyesini artirmaktadir. Bu durumun dopamin transportu-nun inhibisyonu ile sizofrenideki bilissel iyilesme ve negatif belirtilerin tedavisine yar-dimci olduguna dair kanitlar oldugu öne sürülmüstür (Andrade ve ark. 2015). Andrade ve arkadaslari düzenli antipsikotik tedavi ile takip edilen sizofreni ve sizoaffektif bozuk-luk tanili toplam 372 hastayla yaptiklari çalismalarinda 187 hastanin tedavilerine 200-300 mg/gün modafinil veya 150-200 mg/gün armodafinil eklenirken, 185 hastaya ise antipsikotik tedaviye ek olarak plasebo vermislerdir. Sekiz hafta sonunda modafi-nil/armodafinil grubunda negatif belirtilerde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamli bir düzelme oldugununu göstermislerdir. Antipsikotik tedaviye modafinil/armodafinil ekleme tedavisi alanlarda ise pozitif belirtilerde herhangi bir farklilik/kötülesme olmadi-gi bildirilmistir. PANSS ve BPRS ile degerlendirilen hastalar arasinda antipsikotik tedaviye ek olarak modafinil/armodafinil alanlarin toplam psikopatoloji puanlari anlamli derecede daha düsük saptanmistir (Andrade ve ark. 2015).

Sizofrenide antipsikotiklerin uykululuk yan etkisi, negatif belirtiler ya da bilissel et-kinlik için modafinil eklendigi randomize plasebo kontrollü çalismalarin gözden geçiril-digi bir metaanalizde, toplam 80 hastanin besinde (%6) psikotik belirtilerde artis olabil-digi (plasebo grubunda 70 hastanin ikisinde; %2.9) ifade edilmistir. Ayrica bu metaana-lizde modafinilin negatif belirtiler üzerine pek etkili olmadigi ancak dikkat ve kisa süreli bellek üzerine olumlu etkilerinin oldugu bildirilmistir. Yine metaanalizin esas aldigi alti çalismanin sadece birinde modafinilin antipsikotiklere bagli sedasyon ve halsizlik üzeri-ne belirgin bir pozitif etkisinin oldugu bildirilmistir. (Saavedra-Velez ve ark. 2007). Yine baska bir çalismada modafinilin sizofreni hastalarinda, herhangi bir yan etkiye neden olmadan hipersomni ve negatif belirtiler üzerine olumlu etkisinin oldugu göste-rilmistir (Yu ve ark. 2002).

Teitelman (2001) psikoza bagli nöroleptik kullaniminin yol açtigi sedasyon (iki ol-gu) ya da beyin travmasi nedeniyle asiri gündüz uykululugu olan hastalarda (on olgu) modafinil kullandigi olgu serisinde tolerans gelismesi, etkinlikte azalma ve diger ilaçlar-la olumsuz bir etkilesime rastlanmadigini, bu vakalarda gündüz uykululugunun anlamli derecede azaldigini bildirmistir.

Sizofreni tedavisinde modafinilin kullanimini arastiran dört küçük, randomize, kontrollü çalismada, üç çalisma bilissel fonksiyonlari degerlendirirken (iki çalismada bilissel fonksiyon tek odak noktasiydi), iki çalisma sizofreninin negatif belirtilerini degerlendirmis ve sadece bir çalisma pozitif belirtileri degerlendirmis. Iki çalisma sadece tek modafinil dozunu test ederken, diger çalismalar 8 hafta sürmüs. Böylelikle, sizofre-nide modafinilin klinik ölçütler üzerindeki etkisini degerlendiren dört küçük çalismada (birlestirilmis hasta toplami <80), modafinilin sizofreninin pozitif ve negatif belirtileri açisindan etkili olmadigi görülmüstür. Bilissel islevleri inceleyen üç çalisma arasindan, tek modafinil dozu kullanan sadece bir çalisma birkaç belirli fonksiyonda iyilesmeler göstermis. Ancak, bu çalismada az sayida denekle çoklu testler yapildigi ve bazi testlerin birden fazla sonuç ölçütü oldugu için hata görülme olasiligi yüksektir (Turner ve ark. 2004, Sevy ve ark. 2005, Spence ve ark. 2005, Pierre ve ark. 2007). Ayrica, oldukça özgül görevlerde tek bir modafinil dozunun neden oldugu bu küçük farkliliklarin sizof-reni hastalarinda klinik açidan anlamli iyilesmelerle sonuçlanip sonuçlanmayacagi kesin degildir.

Modafinilin sizofrenideki pozitif ve negatif belirtiler üzerine etkileriyle iliskili çelis-kili veriler olmakla birlikte uykuluk hali için etkinliginin oldugu söylenebilir. Öte yan-dan sizofrenide modafinilin psikotik belirtileri arttirdigina dair yayinlar da mevcuttur. (Nasr 2004, Ballon ve Feifel. 2006). Ayrica modafinil kullanimina bagli psikoz gelisen birçok vaka da bildirilmistir. (Wu ve ark. 2008, Aktas ve Yalvac 2015) Rudhran ve ark. 21 yasinda yüksek lisans sinavlarina hazirlananson iki yil boyunca modafinil kullanan ve ilaç dozunu kendi basina 1600 mg/gün'e çikarip on 16 ay boyunca bu dozda kullanan bir olguda referans sanrilari, isitsel, görsel ve olfaktor varsanilar gelistigini bildirmisler-dir (Rudhran ve ark. 2013).

Modafinilin uyanikligi saglayici etkileri, serotonin sistemi üzerinden ön beyinde GABA salinimini inhibe ederek olmaktadir (McCellan ve ark 1983). Modafinil nükleus akkumbensteki dopamin düzeylerini artirmakta ve GABA salinimini inhibe etmektedir. Ayni zamanda zayif dopamin geri alim inhibitörü özelligi bulunmaktadir (McCellan ve ark 1983, Kanal ve ark. 2012). Psikoz gelisiminde modafinilin dopamin geri alim inhi-bisyonu özellikleri etkili olmus olabilir.

Sonuç

Günümüzde gün içinde uyanikligi saglayan pek çok ilaç farkli amaçlarla kullanilmakta-dir. Bunlardan bir tanesi olan modafinilin ekstraseluler dopamin, noradrenalin, seroto-nin, glutamat ve histamin düzeylerinde artisa ve GABA düzeyinde ise azalmaya yol açtigi artik kabul edilmektedir (Robertson ve ark. 2003, Cephalon 2004). Modafinilin uyku/uyaniklik sistemi üzerindeki güçlü etkilerinin yani sira, bir takim antioksidatif süreçleri içeren kayda deger nöroprotektif etkileri de oldugu açiktir. (Antonelli ve ark. 1998) Modafinilin serbest radikal seviyelerini dogrudan düsürmek için beynin serbest radikal temizleme sistemindeki enzimler (örn; glutatyon peroksidaz veya süperoksit dismutaz) üzerinde dogrudan etkiye sahip olabilecegi açik bir olasiliktir. Çünkü reaktif oksijen türleri ATP üretimini azaltmak ve muhtemelen serbest radikal üretimini artir-mak için mitokondriyon üzerinde pozitif olarak geri beslenir (Echtay ve ark. 2002, Brookes ve ark. 2004), böyle bir mekanizma modafinilin kortikal kreatin-fosfokreatin havuzunu artirma yeteneginden de sorumlu olabilir (Pierard ve ark. 1995).

DEHB'si olan çocuklarda ve gençlerde modafinilin etkili oldugu açikça söylenebilir (Amiri ve ark. 2008); ancak kismen ciddi dermatolojik reaksiyonlar nedeniyle FDA'nin onayi alinamamis olmasi nedeniyle su anda kullanim açisindan dikkatli olunmasi ge-rekmektedir. Yetiskin DEHB'si için ise, yapilan çok az olgu sayisinin oldugu bir çalis-madan terapötik karar vermenin erken olabilecegi ve modafinilin yetiskin DEHB'sindeki rolünü belirlemek için daha kapsamli ve uzun vadeli çalismalarin yapil-masi gerektigi bir gerçektir (Taylor ve ark. 2010).

Modafinilin depresyon hastalarinda güçlendirme tedavisi veya adjuvan depresyon tedavisinde faydali olduguna dair kesin herhangi bir kanit olmamakla birlikte etkinligi-nin oldugunu belirten çalismalarin oldugu söylenebilir (Ninan ve ark. 2004). Ayrica modafinilin bipolar bozuklugu olan hastalarda manik kayma meydana getirebilecegi için, bu hastalarda eger modafinil kullaniliyorsa dikkatli olunmasi gerekir. Fakat Frye ve arkadaslarinin plasebo kontrollü çalismalarinda ise, bipolar depresyon hastalarinda 6 hafta süre ile ortalama 177 mg/gün modafinil eklenmesi ile mani-hipomani ortaya çiktigi, plasebo grubundan anlamli farklilik göstermedigi akilda tutulmasinda gerektigi de göz ardi edilmemelidir (Frye ve ark. 2007).

Su ana kadar yapilan çalismalarin sonucunda, modafinilin sizofreni hastalarinda et-kili olduguna dair kesin herhangi bir kanit bulunmamakla birlikte özellikle akut hasta-larda negatif belirtiler ve uykuluk hali için etkinliginin oldugu söylenebilir (Andrade ve ark. 2015). Pozitif belirtiler ve kognisyon açisindan ise plasebodan ciddi düzeyde an-lamli farklilik bulunamamistir (Andrade ve ark. 2015).

Sonuç olarak; Modafinil etki mekanizmasi halen tam olarak bilinmeyen, esas olarak gündüz uykululugu ile giden narkolepsi, idiopatik hipersomni gibi uyku bozukluklarin-da kullanilan sizofreni, bipolar bozukluk ve depresyon gibi psikiyatrik hastaliklarda ise ekleme tedavisinde kullanilan bir ilaçtir. Özellikle sizofrenide hastaligi kötülestirme riski oldugu için dikkatle kullanilmalidir.

References

Kaynaklar

Aktas O, Yalvac HD (2015) Modafinil-induced psychosis: a case report. Archives of Neuropsychiatry, 52:99-101.

Amiri S, Mohammadi MR, Mohammadi M, Nouroozinejad GH, Kahbazi M, Akhondzadeh S (2008) Modafinil as a treatment for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in children and adolescents: a double blind, randomized clinical trial. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 32:145-149.

Andrade C, Kisely S, Monteiro I, Rao S (2015) Antipsychotic augmentation with modafinil or armodafinil for negative symptoms of schizophrenia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Psychiatr Res, 60:14-21.

Antonelli T, Ferraro L, Hillion J, Tomasini MC, Rambert FA, Fuxe K (1998) Modafinil prevents glutamate cytotoxicity in cultured cortical neurons. Neuroreport, 9:4209-4213.

APA (2010) Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder, 3rd ed. Arlington, American Psychiatric Association.

Ballon JS, Feifel D (2006) A systematic review of modafinil: potential clinical uses and mechanisms of action. J Clin Psychiatry, 67:554 -566.

Belmaker RH (2007) Modafinil add-on in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry, 164:1143-1145.

Biederman J, Swanson JM, Wigal SB, Kratochvil CJ, Boellner SW, Earl CQ et al. (2005) Efficacy and safety of modafinil film-coated tablets in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled, flexible-dose study. Pediatrics, 116:777-784.

Cephalon, Inc. Provigil (modafinil) prescribing information. Cephalon, Inc, West Chester, PA. USA. 2004.

Conners CK, Sitarenios G, Parker JD, Epstein JN (1998) The revised Conners' Parent Rating Scale (CPRS-R): factor structure, reliability, and criterion validity. J Abnorm Child Psychol, 26:257-268.

DeBattista C, Doghramji K, Menza MA,Rosenthal MH, Fieve RR (2003) Adjunct modafinil for the shortterm treatment of fatigue and sleepiness in patients with major depressive disorder: a preliminary double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry, 64:1057-1064.

Dell'Osso B, Dobrea C, Cremaschi L, Arici C, Altamura AC (2014) Wake-promoting pharmacotherapy for psychiatric disorders. Curr Psychiatry Rep, 16:524.

Edgar DM, Seidel WF (1997) Modafinil induces wakefulness without intensifying motor activity or subsequent rebound hypersomnolence in the rat. J Pharmacol Exp Ther, 283:757-769.

Elovic E (2000) Use of Provigil for underarousal following TBI. J Head Trauma Rehabil, 15:1068-1071.

Faraone SV, Biederman J, Mick E (2006). The age-dependent decline of attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis of follow-up studies. Psychol Med, 36:159-165.

Fava M, Thase ME, DeBattista C, Doghramji K, Arora S, Hughes RJ (2007) Modafinil augmentation of selective serotonin reuptake inhibitor therapy in MDD partial responders with persistent fatigue and sleepiness. Ann Clin Psychiatry, 19:153-159.

Fava M, Thase ME, DeBattista C (2005) A multicenter, placebo-controlled study of modafinil augmentation in partial responders to selective serotonin reuptake inhibitors with persistent fatigue and sleepiness. J Clin Psychiatry, 66:85-93.

Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K (1997a) The antinarcoleptic drug modafinil increases glutamate release in thalamic areas and hippocampus. Neuroreport, 8:2883-2887.

Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert FA, Fuxe K (1997b). Modafinil: an antinarcoleptic drug with a different neurochemical profile to d-amphetamine and dopamine uptake blockers. Biol Psychiatry, 42:1181-1183.

Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert FA, Fuxe K (1998). The effects of modafinil on striatal, pallidal and nigral GABA and glutamate release in the conscious rat: evidence for a preferential inhibition of striato-pallidal GABA transmission. Neurosci Lett, 253:135-138.

Ferraro L, Antonelli T, Tanganelli S, O'Connor WT, Perez de la Mora M, Mendez-Franco J et al (1999). The vigilance promoting drug modafinil increases extracellular glutamate levels in the medial preoptic area and the posterior hypothalamus of the conscious rat: prevention by local GABAA receptor blockade. Neuropsychopharmacology, 20:346-356.

Fountoulakis KN, Siamouli M, Panagiotidis P, Magiria S, Kantartzis S, Iacovides A (2008) Ultra short manic like episodes after antidepressant augmentation with modafinil. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 32:891-892.

Frye MA, Grunze H, Suppes T, McElroy SL, Keck PE Jr, Walden J et al. (2007) A placebo-controlled evaluation of adjunctive modafinil in the treatment of bipolar depression. Am J Psychiatry 2007; 164:1242-1249.

Greenhill LL, Biederman J, Boellner SW, Rugino TA, Sangal BR, Earl CQ et al. (2006) A randomized, double-blind, placebo-controlled study of modafinil film coat coadministraed tablets in children and adolescents with attention-deficit/ hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 45:503-511.

Jenner P, Zeng BY, Smith LA, Pearce RK, Tel B, Chancharme L et al. (2000) Antiparkinsonian and neuroprotective effects of modafinil in the MPTP-treated common marmoset. Exp Brain Res, 133:178-88.

Lin JS, Hou Y, Jouvet M (1996) Potential brain neuronal targets for amphetamine-, methylphenidate-,and modafinil-induced wakefulness, evidenced by c-fos immunocytochemistry in the cat. Proc Natl Acad Sci USA, 93:14128-14133.

Lin JS, Roussel B, Akaoka H, Fort P, Debilly G, Jouvet M (1992) Role of catecholamines in the modafinil and amphetamine induced wakefulness, a comparative pharmacological study in the cat. Brain Res, 591:319-326.

Kanal MG, Ozkan C, Doganavsargil O, Eryilmaz M (2012) Late onset mania possibly related to modafinil use: A case report. Klinik Psikofarmakol Bulteni, 22:71-74.

Makela EH, Miller K, Cutlip WD 2nd (2003) Three case reports of modafinil use in treating sedation induced by antipsychotic medications. J Clin Psychiatry, 64:485-486.

Mariani JJ, Hart CL (2005) Psychosis associated with modafinil and shift work. Am J Psychiatry, 162:1983.

McClellan KJ, Spencer CM (1998) Modafinil: a review of its pharmacology and clinical efficacy in the management of narcolepsy. CNS Drugs, 9:311-324.

Mignot E, Nishino S, Guilleminault C, Dement WC (1994) Modafinil binds to the dopamine uptake carrier site with low affinity. Sleep. 17:436-437.

Moachon G, Kanmacher I, Clenet M, Matinier D (1996) Pharmacokinetic profile of modafinil. Medicamentos de actualidad, 32:23-33.

Moss SB, Nair R, Vallarino A, Wang S (2007) Attention deficit/hyperactivity disorder in adults. Prim Care, 34:445-473.

Murphy KR, Barkley RA (1996) Updated adult norms for the DEHB Behavior Checklist for Adults. DEHB Report, 4:12-16.

Nasr S (2004) Modafinil as adjunctive therapy in depressed outpatients. Ann Clin Psychiatry, 16:133-138.

Nasr S, Wendt B, Steiner K (2006) Absence of mood switch with and tolerance to modafinil: a replication study from a large private practice. J Affect Disord, 95:111-114.

Ninan PT, Hassman HA, Glass SJ, McManus FC (2004) Adjunctive modafinil at initiation of treatment with a selective serotonin reuptake inhibitor enhances the degree and onset of therapeutic effects in patients with major depressive disorder and fatigue. J Clin Psychiatry, 65:414-420.

Nishino S, Mao J, Sampathkumaran R, Shelton J (1998) Increased dopaminergic transmission madiates the wake-promoting effects of CNS stimulants. Sleep Res, 1:49-61.

Pierard C, Satabin P, Lagarde D, Barrère B, Guezennec CY, Menu JP et al. (1995) Effects of a vigilance-enhancing drug, modafi nil, on rat brain metabolism:2D COSY 1H-NMR study. Brain Res, 693:251-256.

Pierre JM, Peloian JH, Wirshing DA, Wirshing WC, Marder SR (2007) A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of modafinil for modafinil for negative symptoms in schizophrenia. J Clin Psychiatry, 65: 705-710.

Robertson P Jr, Hellriegel ET (2003) Clinical pharmacokinetic profile of modafinil. Clin Pharmacokinet, 42:123-137.

Rudhran V, Manjunatha N, John JP (2013) High-dose, self-administered modafinil-related psychosis: is it the pedal in the prodrome of psychosis? J Clin Psychopharmacol, 33:576-577.

Saavedra-Velez C, Yusim A, Anbarasan D, Lindenmayer JP (2009) Modafinil as an adjunctive treatment of sedation, negative symptoms, and cognition in schizophrenia: a critical review. J Clin Psychiatry, 70:104-112.

Sevy S, Rosenthal MH, Alvir J, Meyer S, Visweswaraiah H, Gunduz-Bruce H et al. (2005) Double-blind, placebo controlled study of modafinil for fatigue and cognition in schizophrenia patients treated with psychotropic medications. J Clin Psychiatry, 66 :839-843.

Simon P, Hemet C., Ramassamy C, Constentin J (1995) Non-amphetamine mechanism of stimulant locomotor effect of modafinil in mice. Eur Neuropsychopharmacol, 5:509-514.

Swanson JM, Greenhill LL, Lopez FA, Sedillo A, Earl CQ, Jiang JG et al. (2006) Modafinil film coated tablets in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: results of a randomized, double blind, placebo-controlled, fixed-dose study followed by abrupt discontinuation. J Clin Psychiatry, 67:137-147.

Tanganelli S, Perez de la Mora M, Ferraro L, Mendez-Franco J, Beani L, Rambert FA et al (1995). Modafinil and cortical gamma-aminobutyric acid outflow. Modulation by 5-hydroxytryptamine neurotoxins. Eur J Pharmacol, 273:63-71.

Taylor FB, Russo J (2000) Efficacy of modafinil compared to dextroamphetamine for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in adults. J Child Adolesc Psychopharmacol, 10:311-320.

Teitelman E (2001) Off-label uses of modafinil. Am J Psychiatry, 158:1341.

Turner DC, Clark L, Pomarol-Clotet E, McKenna P, Robbins TW, Sahakian BJ (2004) Modafinil improves cognition and attentional set shifting in patients with chronic schizophrenia. Neuropsychopharmacology, 29:1363-1373.

Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM (2001) Dopaminergic role in stimulant-induced wakefulness. J Neurosci, 21:1787-1794.

Visser SN, Lesesne CA (2005) Prevalence of diagnosis and medication treatment for attention-deficit/hyperactivity disorder: United States, 2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 54:842-847.

Vorspan F, Warot D, Consoli A, Cohen D, Mazet P (2005) Mania in a boy treated with modafinil for narcolepsy. Am J Psychiatry, 162:813-814.

Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Beaulieu S, Alda M (2013) Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013. Bipolar disorders, 15:1-44.

Yu BP, Maguire GA, Liffick TF (2002) Modafinil for treatment of the negative symptoms of schizophrenia and antipsychotic induced sedation. Sleep, 25:A503.

Wu P, Jones S, Ryan CJ, Michail D, Robinson TD (2008) Modafinil-induced psychosis. Intern Med J, 38:677- 678.