Antioksidan Vitaminler ve Psikiyatride Kullanimi/Antioxidant Vitamins and Their Use in Psychiatry

Headnote

ÖZET

Oksidatif stres, vücut metabolizmasi sirasinda üretilen serbest radikaller ve bunlarin vücuttan temizlenmesi ile ilgili antioksidan sistem elemanlari arasindaki dengenin serbest radikaller lehine bozulmasi durumudur. Kanser, kardiyovasküler hastaliklar ve nörodejeneratif hastaliklarin etiyolojisinde etkili oldugu düsünülen oksidatif stres, ayni zamanda sizofreni, duygudurum bozukluklari, otizm, dikkat eksikligi hiperaktivite bozuklugu gibi bazi ruhsal bozukluklarin patogenezinde de sorumlu mekanizmalardan birisi olarak görülmektedir. Bu baglamda ruhsal bozukluklarin bilinen mevcut tedavileri disinda antioksidan vitamin ekleme tedavileri gündeme gelmistir. Bu süreçte yer alan A, C ve E vitaminleri antioksidan savunmayi desteklemek disinda bazi ruhsal bozukluklarda görülebilen beslenme sorunlarina ikincil eksikliklerde de kullanilabilmektedir. Bu yazida A, C ve E vitaminlerinin vücuttaki süreçlerine iliskin biyokimyasal, moleküler ve genetik veriler gözden geçirilecek daha sonra antioksidan vitaminlerin ekleme tedavilerinin psikiyatride hangi kosullarda gündeme gelebilecegi ve uygulanmasi halinde dikkat edilmesi gereken faktörler tartisilacaktir.

Anahtar Sözcükler: Vitamin A, vitamin E, askorbik asid

ABSTRACT

Oxidative stress can be defined as imbalance between prooxidant molecules produced during body metabolism and members of antioxidant system for favor of former. Oxidative stress, which is included in the pathogenesis of cancer, aging, cardiovascular and neurodegenerative disorders, is also considered for pathogenetic mechanisms underlying psychiatric disorders including schizophrenia, mood disorders, attention deficit hyperactivity disorder. Due to important role of antioxidant vitamins in antioxidant defense mechanisms, vitamin supplementation therapies are considered in addition to conventional treatment choices for psychiatric disorders. This paper will attempt to review the biochemical, molecular and genetic data on biological processes related to vitamins A, C and E. Besides, the circumstances under which the antioxidant vitamin supplementation could be used in psychiatry and the factors that should be taken into consideration during these therapies will be discussed.

Keywords: vitamin A, vitamin E, ascorbic acid

Kanser, kardiyovasküler hastaliklar ve nörodejeneratif hastaliklarin patogenezinde rolü olan oksidatif stres, sizofreni, duygudurum bozukluklari, anksiyete bozukluklari, otizm ve dikkat eksikligi hiperakivite bozuklugu (DEHB) gibi ruhsal bozukluklarin patogenezinden de sorumlu tutulmaktadir.[1-6] Beyin, vücut agirliginin ancak %2' sini olusturmasina ragmen, toplam oksijen tüketiminin %20'sinden sorumludur.[7] Dolayisi ile beyinde birim agirlik basina düsen oksijen tüketimi fazladir. Ayrica beyin; sinirli antioksidan kapasitesine, yüksek enerji gereksimine ve yüksek lipid ve demir içerigine bagli olarak oksidatif strese oldukça duyarlidir.[5]

Oksidatif stres, reaktif oksijen türlerinin (ROT) olusumu ile antioksidan savunma mekanizmalari arasindaki dengenin bozulmasi sonucu ortaya çikar.[ 8] ROT oldukça toksiktir ve lipidler, proteinler, karbonhidratlar ve nükleik asitler ile etkilesir. Oksidatif stresteki artis, nekroz veya apoptozis araciligiyla hücre ölümüne neden olabilir.[9] ROT iki mekanizma ile uzaklastirilir. Birincisi ROT'un enzimatik inaktivasyonudur. Ikinci mekanizma baslica kimyasal özellikleri toksik oksijen radikallerini inaktive etmek olan antioksidan vitaminler ve diger moleküllerdir. Antioksidan vitaminlerin basinda vitamin A (retinol), vitamin C (askorbik asit) ve vitamin E (α-tokoferol) gelir.[ 10]

Genel olarak literatürde ruhsal bozukluklarda antioksidan vitamin ekleme tedavileri üç nedenle gündeme gelmektedir ve henüz bu vitaminlerin tedavideki yerleri tartismalidir. Bunlar; antioksidan savunmayi güçlendirme amaciyla, besinlerle yetersiz alinmalari halinde (sinirli beslenme durumlarinda) ve bazi antipsikotik ilaçlarin üretimini arttirdigi reaktif oksijen radikallerine karsi koruyucu amaçli olarak kullanimlaridir.[11-14]

Bu yazida öncelikle A, C ve E vitaminlerinin vücuttaki süreçlerine iliskin biyokimyasal, moleküler ve genetik veriler gözden geçirilecektir. Daha sonra antioksidan vitamin ekleme tedavilerinin psikiyatride hangi kosullarda gündeme gelebilecegine dair literatür bilgisi verilecek ve uygulanmasi halinde dikkat edilmesi gereken faktörler tartisilacaktir.

Antioksidan Vitaminler

Vitamin A

Retinoidler, vitamin A'dan türeyen bir grup bilesiktir ve bunlar hem gelismekte olan hem de eriskin omurgali sistemlerde birçok isleve sahiptir. Vitamin A' nin biyolojik olarak aktif metaboliti retinoik asittir ve çekirdekteki bir grup reseptör ailesine baglanarak gen ekspresyonunu düzenler.[15]

Metabolizmasi

Vitamin A, hayvansal kaynakli gidalarda retinil esterleri olarak bulunur ve barsak lümeninde retinol ve serbest yag asitlerine parçalanir. Barsak hücresine alinan retinolden tekrar retinil esterleri olusturulur. Vitamin A'nin diger kaynagi β-karoten gibi provitamin A karotenoidleridir ve bitkisel kaynakli besinlerden elde edilir.[16] Barsak lümenindeki β-karoten, SR-BI (scavenger receptor class B Tip 1) araciligi ile barsak hücresine alinir ve basta β,β-karoten 15,15'-monooksijenaz-1 (BCMO1) olmak üzere bir dizi enzim ile retinoik asit veya retinole çevrilir.[17,18] Retinil esterleri ve karotenoidler silomikronlarin yapisina katilarak lenfatiklere salinir. Esterifiye olmamis retinolün ise lipid tasiyicisi ABCA1 araciligi ile bazolateral membrandan portal dolasima katildigi iddia edilmektedir.[17]

Retinolün enterositteki tasinmasinda CRBPII (Cellular Retinol-Binding Protein II)'nin rolü vardir ve bu protein birincil olarak barsak mukozasinda eksprese edilir.[19] Vitamin A ve karotenoidlerin barsaktan emiliminde rol oynayan birçok protein vardir. Bu proteinleri kodlayan genlere iliskin polimorfizmler, vitamin A ve karotenoidlerin metabolizmasi ve tasinmasi bakimindan bireysel farkliliklar olusmasina neden olmaktadir.[16]

Barsaklardan lenfatiklere daha sonra genel dolasima katilan silomikronlar bazi enzimatik islemlerden geçtikten sonra silomikron kalintilari olusur. Bunlar karaciger ve birçok doku tarafindan alinir. Hepatositlerde, silomikron kalintilari içinde alinmis olan retinil esterleri tekrar hidrolize edilir. Retinol, retinol baglayici protein ile birlikte dolasima katilir, ihtiyaç fazlasi ise karacigerde depo edilir. All-trans retinoik asitin yikimi da retionik asitin hücre ve dokulardaki düzeylerini kontrol etmede önemlidir. Retinoik asitin yikimi sirasinda görev yapan tanimlanmis bazi enzimler vardir.[20]

Antioksidan vitaminlerin biyoyararlanimlarini etkileyebilecek ilk basamak olan barsaktan emilimlerinde genetik ve çevresel faktörler birlikte rol oynamaktadir. A ve E vitaminlerinin de dahil oldugu yagda eriyen vitaminlerin barsaktan emilmeden önce hangi yapilarin (miçeller, veziküller, belki de proteinler) içine dahil oldugunun da bu vitaminlerin emilim mekanizmasini etkileyebilecegi iddia edilmektedir. Yagda eriyen vitaminlerin enterositlerden emilimini etkileyebilecek diger bir mekanizma da tasiyicilarin enterositin apikal ve bazolateral membranlardaki dagiliminin barsak boyunca degiskenlik gösterebilmesidir. Sonuç olarak bu vitaminlerin tercihi emilim bölgesi alinan diyetin niteligine ve bireysel genetik farkliliklara bagli olarak kisiler arasinda farkliliklar gösterebilir.[21]

Beyine Tasinmasi, Kan-Beyin Bariyerini Geçme Mekanizmalari

Vitamin A'nin büyük bir kismi karacigerde depolanmaktadir. Vitamin A, kanda retinol baglayici protein (retinol binding protein-RBP) ile tasinmaktadir.[ 22] Yakin zamana kadar retinolün hücreler tarafindan hangi moleküler mekanizma ile alindigi bilinmezken Kawaguchi ve arkadaslari RBP için özgül bir membran reseptörü (STRA6) tanimlamislardir.[22] STRA6, sadece retinol baglayici proteini baglamakla kalmaz ayni zamanda vitamin A-RBP kompleksinden vitamin A' nin ayrilmasini katalize eder.[22,23] Embryonik gelisimde ve eriskinde yaygin olarak eksprese edilen bu molekülün ayni zamanda koroid pleksus da dahil olmak üzere çesitli beyin bölgelerinde ekpresyonu mevcuttur.[ 24]

Gen Regülasyonu ve Sinyal Yolaklari Üzerine Etkileri

Retinoik asit, transkripsiyon regülasyonunda görev alan bir grup reseptörün ligandidir. Retinoik asit, özellikle erken embryogenezde önemli bir sinyal molekülüdür.[25] Vitamin A ve türevleri, retinoid reseptörleri araciligi ile gen transkripsiyonunu düzenleyerek hücresel süreçlerde rol oynar. Bu reseptörler, retinoik asit reseptörleri (RAR) ve retinoid X reseptörleri (RXR) olmak üzere 2 gruba ayrilir. Bugüne kadar vitamin A, oksidatif stresin aracilik ettigi bazi hastaliklara karsi koruyucu etkileri olan antioksidan bir vitamin olarak bilinirken bazi arastirmalar retinol ve diger retinoidlerin bazi özel kosullarda prooksidan rolleri olabilecegini göstermistir. Retinol ve onun retinoik asit gibi türevlerinin, RAR ve RXR aracili gen tranksripsiyonu eslik etmeden bazi sinyal yolaklarini aktive ettigi ve bazi transkripsiyon faktörlerinin düzenlenmesini sagladigi gösterilmistir. Bir çalismada retinolün serbest radikal üretimini arttirarak Sertoli hücrelerinde ERK1/2 MAPK' in Src bagimli aktivasyonuna ve transkripsiyon faktörü CREB' in ERK1/2 aracili fosforilasyonuna neden oldugu gösterilmistir. Böylece retinol ve türevlerinin hizli ve genomik olmayan bir yol ile reaktif oksijen türevlerinin yapimini arttirabilecegi ve hücre döngüsünde bozulmalara ve malign dönüsüme neden olabilecegi belirtilmektedir.[ 26]

Sinyal Yolaklarinin Psikiyatrik Hastaliklarin Patogenezindeki Rolleri

Retinoik asit, beyinde dopamin, serotonin ve noradrenalin (NA) sistemleri üzerinde düzenleyici etkilere sahiptir.[27-29] Retinoik asitin beyinde hipokampus ve striatumdaki nörotransmiterler üzerinde etkili olabilecegi belirtilmektedir.[30,31] Retinoik asitin etkili oldugu bir alan da prefrontal kortekstir ve izotretinoin tedavisi insanda orbitofrontal korteks metabolizmasinda azalmaya neden olabilmektedir.[32] Son zamanlarda retinoik asitin sadece gelismekte olan merkezi sinir sisteminde degil eriskin beyninde de oldukça önemli islevleri oldugu iddia edilmektedir.[33] Retinoik asitin etkili oldugu beyin bölgelerinin depresyon patogenezinde rol oynadigi düsünülen alanlarla örtüsüyor olmasi retinoidlerin depresyon gelisiminde de rolü olabilecegini düsündürmektedir. Hayvan modellerinde de 13-cis-retinoik asit maruziyetinin depresyon benzeri davranislara, ögrenme ve bellekte bozulmaya neden oldugu belirtilmektedir.[15] Akne tedavisinde kullanilan aktif metabolit 13-cis-RA'in depresyon ve özkiyim düsüncelerine neden olabilecegi iddialari mevcuttur.[34] 13-cis-retinoik asitin eriskindeki nörogenezi azaltarak ve serotonerjik nörotransmiter sisteminin bilesenlerinin ekspresyonunu degistirerek hayvanlarda depresyon benzeri davranislari indükledigi öne sürülmüstür.[ 35] Ayrica vitamin A eksikliginin siçanlarda uzaysal ögrenme ve bellegi olumsuz etkiledigi de gösterilmistir.[36] Bu durumda, otizm hastalarinda tabloya vitamin A eksikliginin eklenmesi zaten hastalarin çogunda mevcut olan ögrenme sorunlarini derinlestiriyor olabilir.

Retinoik asit sinyal yolaginin, Alzheimer ve sizofreni gelisiminde de rol oynadigi belirtilmektedir.[37] Sizofreni etiyolojisinde retinoidlerin rolü olabilecegine dair ilk görüs Goodman tarafindan 1998'de öne sürülmüstür.[38] Goodman bu görüsünü üç önemli kanita dayandirmistir: 1. Retinoidlere bagli anormalliklerin sizofreni hastalarinin ailelerinde de görülmesi; 2. Sizofreni ile baglantili oldugu düsünülen bazi gen lokuslarinin ayni zamanda retinoid sinyal sisteminde ve metabolik yolunda önemi olan genleri içeren lokuslar olmasi; 3- Dopamin D2 reseptörünün ve sizofreni etiyolojisinde aday birçok genin transkripsionel aktivasyonunun retinoik asit tarafindan düzenleniyor olmasi.[38]

Vitamin A'nin biyolojik aktif metabolitleri olan 9-cis retinoik asit ve alltrans- retinoik asit; alkol dehidrogenazlar ve dokuya özgül aldehit dehidrogenazlar (ALDH1A1, 2 ve 3) araciligi ile üretilir ve sitokrom P450 enzimleri olan CYP26A1,B1 ve C1 ile inaktif metabolitlerine dönüstürülür. Retinoik asit düzeyleri retinoik asit sentezinde, metabolizmasinda ve tasinmasinda rol alan genler tarafindan kontrol edilir. Sizofreni hastalarinda ALDH1A1, 2 ve 3; CYP26A1, B1 ve C1 ve transtiretin genlerine ait 18 tane tek nükleotid polimorfizminin (TNP) çalisildigi bir arastirmada ALDH1A2 genine ait 2 TNP' nin sizofreni patofizyolojisinde rolü olabilecegi sonucuna varilmistir. ALDH1A2 geni varyantlarinin ancak diger genetik ve çevresel faktörler (retinal veya retinoik asit fazlaligi veya eksikligi) ile bir araya geldiginde sizofreni gelisiminde rol oynayabilecegi düsünülmektedir.[39]

Vitamin C (L-Askorbik Asit)

Askorbik asit suda eriyen antioksidan bir vitamindir ve birçok enzimin kofaktörüdür.[40] Hayvanlarin çogu ve bitkiler askorbik asit sentezleyebildikleri halde primatlar, L-gulonolakton oksidaz enziminin eksikligi sebebi ile bu vitamini sentezleyemezler ve besinle almak zorundadirlar. Vitamin C eksikliginde skorbüt gelisir.[41]

Askorbik asitin beyinde antioksidan etkisi disinda da islevleri vardir. Katekolamin biyosentezinde önemli olan askorbik asit, dopaminin noradrenaline çevrilmesinde çalisan dopamin β-hidroksilazin kofaktörüdür.[42] Bunun disinda askorbik asit, hem glutamat hem de dopamin aracili nörotransmisyonda görev yapan bir nöromodülatördür.[43] Ayrica askorbik asit membran fosfolipidlerinin peroksidasyonunu inhibe eder.[44] Askorbik asit membranlardaki α-tokoferoksil radikallerine hidrojen vererek E vitaminini tekrar yenileme potansiyeline sahiptir.[45]

Metabolizmasi

Vitamin C' nin tasinmasinda rol alan 2 yol vardir. Bunlardan birincisinde askorbik asit iki sodyum bagimli vitamin C tasiyici proteini araciligi ile membranlardan dogrudan tasinir. Bu tasiyici proteinler olan SVCT1 (sodium-ascorbate co-transporters-sodyum askorbat ko-tasiyicisi) ve SVCT2 proteinleri sirasi ile SLC23A1 (5q31.2) ve SLC23A2 (20p13) genleri tarafindan kodlanir. Diger tasima mekanizmasi ise sodyumdan bagimsizdir ve askorbik asitin okside formu olan dehidroaskorbik asitin (DHA) GLUT tasiyicilari (heksoz tasiyicilari) ile alinmasi ve tekrar askorbik asite indirgenmesi esasina dayanir. Baskin tasiyici mekanizma sodyum bagimli olanidir. SVCT1 ve SVCT2 tasiyicilari askorbik asitin barsaklardan emiliminden, dokulardaki birikiminden ve böbrekten geri emiliminden sorumludur.[46] SVCT1 daha çok vücut homeostazisinde, askorbik asitin barsak ve böbreklerden emiliminde rol alirken [40]; SVCT2 en fazla adrenal bezlerde ve beyinde olmak üzere dokularin çogunda eksprese edilir.[47] Glomerüler filtrattaki askorbik asitin %98'i böbrekler tarafindan SVCT-1 ile absorbe edilir ve bu askorbik asit sentezleyemeyen memelilerde düsük alimlarda bile koruyucu nitelik tasir.[48]

Askorbik asit okside oldugunda dehidroaskorbik asit olusur. Eger mümkünse dehidroaskorbik asit tekrar askorbik asite indirgenir ya da fizyolojik pH' da çok kararsiz bir bilesik olmasi sebebi ile hizla hidrolize olur. Bir dizi reaksiyondan sonra olusan 5 karbonlu bilesikler pentoz fosfat yoluna girer. Diger bir yol ise dehidroaskorbik asitin hidrolizinden sonra karbon zincirlerinin kirilmasi ile bazi yikim ürünlerinin olusmasidir.[49]

Beyine Tasinmasi, Kan-Beyin Bariyerini Geçme Mekanizmalari

Askorbik asit konsantrasyonu memelilerde plazma, beyin omurilik sivisi (BOS) ve tüm beyinde sirasi ile yaklasik olarak 0.05, 0.2 ve 1mM'dir.[48] Koroid pleksusta bulunan askorbik asite oldukça özgül olan aktif tasima sistemi, beyinde askorbik asit için olan homeostatik mekanizmanin bilesenlerinden biridir. Bu durumda plazmadaki askorbik asit düzeyleri düstügünde kandan BOS'a göreceli olarak daha fazla askorbik asit pompalanir. Plazma askorbik asit düzeyleri arttiginda da BOS'a pompalanan askorbik asitin görece miktari azalir. Askorbik asitin barsaklardan emilimi, böbreklerden geri emilimi, koroid pleksustaki ve beyin hücrelerindeki tasiyici mekanizmalarin hepsi beyindeki askorbik asit miktari üzerinde etkilidir.[50]

Merkezi sinir sistemindeki askorbik asit homeostatik sistemi sayesinde beyin diger organlara göre askorbik asit eksikliginden daha iyi korunmaktadir. Bu sistem normal plazma konsantrasyonlarinda yari doymus oldugu için oral veya damar yolu ile verilen yüksek askorbik asit miktarlarindan da etkilenme düzeyi azalmaktadir. Fakat damar içine verilebilecek dehidroaskorbik asit ise kan-beyin bariyerindeki GLUT1 araciligi ile beyne girerek beyin askorbik asit konsantrasyonlarini yükseltebilir.[48] SVCT2, beyinde yogun olarak eksprese edilen tek askorbik asit tasiyicisidir.[40] Askorbik asit, koroid pleksus epitel hücresinin basolateral membranindaki aktif SVCT-2 tasiyicisi ile kandan hücre içine alinir ve bilinmeyen bir tasiyici ile BOS'a salinir. BOS'tan ve beyinde hücre disi alandan alinan askorbik asit ise yine SVCT2 ile nöronlara tasinir.[48]

SVCT2 mRNA'si beyinde en yogun olarak nöronlarda ve bazi nörogliyal hücre tiplerinde eksprese edilmektedir. SVCT2 proteininin eriskin siçan beynindeki dagiliminin incelendigi bir immünhistokimya çalismasinda ise protein yogunlugunun serebral kortekste, hipokampusta ve serebellumda Purkinje hücrelerinde yogun oldugu görülmüstür.[51] Diger yandan hipokampal nöron kültüründe yapilan bir immünhistokimya çalismasinda SVCT2 boyanmasinin nöronlarin aksonlarinda yogunluk kazandigi gösterilerek, SVCT2' nin aksonal tasiyici ailesine ait oldugu iddia edilmistir. SVCT2, nöronlardaki askorbik asit içeriginin idamesini saglayarak nöronal gelisimde ve nöronal islevlerin matürasyonunda, eksitotoksisite ve oksidatif stresten korunmada önemli rol oynamaktadir. Glial hücrelerin çogunda SVCT2 olmadigindan nöronlar gliyalara kiyasla daha fazla askorbik asit içerirler.[52] Beynin askorbik asit ihtiyaci dogumda en fazladir ve postnatal gelisim döneminde azalir.[47]

Gen Regülasyonu Üzerine Etkileri

Son zamanlarda askorbik asitin mevcut bilinen islevlerine ek olarak gen ekspresyonunun regülasyonunda da rol oynadigina dair görüsler vardir. Askorbik asit özellikle cAMP (siklik adenozin monofosfat) bagimli yollarla düzenlenen bir dizi genin ekspresyonunun düzenlenmesinde rol oynayabilecegi belirtilmektedir.[ 41]

C Vitamini Ile Iliskili Proteinlerin Eksikliklerinin Beyindeki Sonuçlari

Farelerde yapilan ve SVCT2 geninin homozigot olarak silindigi bir çalismada yavrularin dogduktan kisa bir süre sonra diffüz serebral kanama ve solunum sorunu ile öldügü gösterilmistir.[52] Bu çalisma, SVCT2' nin ve dolayisi ile askorbik asitin merkezi sinir sistemi için öneminin belirgin kanitidir.

Vitamin E

Vitamin E, insanlarda bulunan yagda çözünebilen en önemli antioksidan moleküldür.[53] Antioksidan rolüne ek olarak gen ekspresyonu regülasyonunda, hücre sinyalizasyonu ve proliferasyonunun modülasyonunda rol alir.[54] Vitamin E ailesinin biyolojik olarak en aktif üyesi α- tokoferoldür.[55]

Metabolizmasi

Vitamin E plazma düzeyi, Vitamin E'nin agizdan alinan miktarina, barsaklardan vitaminin emilimine ve dolasimdaki bir lipoproteine olan transferine baglidir. Bu son basamak alfa-tokoferol transfer proteini tarafindan kontrol edilir.[56] SR-BI (Scavenger receptor class B member 1) ve NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) tasiyicilari, vitamin E'nin barsaktan enterosite tasinmasinda rol oynarken, SR-BI ayni zamanda vitamin E'nin tekrar barsak lümenine birakilmasini da saglayan çiftyönlü çalisan bir proteindir.[21]

Alfa-tokoferol transfer proteini (α-TTP), vitamin E'nin en önemli hücre içi tasima proteinidir. α-TTP mRNA' si karaciger, dalak, akciger, böbrek gibi dokulara ek olarak insan beyninde de bulunmaktadir. Bu protein, insan plasentasinda da mevcuttur.[53]

Vitamin E tasinmasinda önemli diger bir protein, fosfolipid transfer proteinidir (PLTP). PLTP, plazma ve dokularda vitamin E düzeylerinin regülasyonunda önemli rol oynar. PLTP' nin beyinde 3 izoformu bildirilmistir. PLTP, hem BOS'da hem de beyin dokusunda mevcuttur ve fosfolipid transferinde aktif rol alir. Apolipoprotein E (apoE), insan beynindeki temel apolipoproteindir ve BOS'da apoE ve PLTP aktivitesi arasinda yüksek korelasyon vardir. PLTP, astrositlerdeki apoE ekspresyonunu ve salinimini düzenleyerek apoE' nin önemli oldugu nöronal islevlerde dolayli olarak etkili olabilir. Ayrica hipokampusa ait CA1 ve CA2 bölgelerinin komsu nöronlarinda da hücre içi PLTP seviyeleri farklilik göstermektedir. PLTP'nin hücre ve dokulardaki Vitamin E içerigini düzenlemedeki rolü gözönüne alindiginda; CA1'deki düsük PLTP ekspresyonu, bu nöronlardaki antioksidan potansiyeldeki azalmaya eslik ediyor olabilir.[57]

Metabolizma sirasinda ise vitamin E adi altinda toplanan bilesikler, basta sitokrom P450 enzimleri araciligi ile ω-oksidasyona ugrarlar. Ortaya çikan ürünler bir dizi β-oksidasyon reaksiyonundan sonra konjuge olurlar, idrar ya da safra ile atilirlar.[58]

Yagda eriyen vitaminler olan vitamin E ve karotenoidler, plazmada lipoproteinler ile tasinir. Lipid metabolizmasinda rol alan proteinleri kodlayan genlere iliskin polimorfizmlerin de bu vitaminlerin emilimini, plazmada tasinmasini ve dolayisiyla plazma konsantrasyonlarini etkileyebilecegi iddia edilmektedir.[59]

Beyine Tasinmasi, Kan-Beyin Bariyerini Geçme Mekanizmalari

Tokoferolün, karacigerden plazma lipoproteinlerine transferini saglayan α- TTP, en çok karacigerde sentezlenen ve tokoferolü hücre içinde baglayan özgül bir proteindir.[21] SR-BI'nin, HDL (yüksek yogunluklu lipoprotein) ile birlikte olan α-tokoferolün, kan beyin bariyerini olusturan hücrelere alimina aracilik ettigine iliskin arastirma verileri mevcuttur.[55] SR-BI'nin knock-out oldugu fare modellerinde plazma α-tokoferol düzeyleri artarken safra sivisi, beyin, akciger ve gonadlardaki α-tokoferol konsantrasyonlarinda belirgin azalma olmustur.[53]

Sinyal Yolaklari ve Gen Ekspresyonu Üzerine Etkileri

Vitamin E'nin, antioksidan etkileri yillardir bilinmektedir. Son yillarda bu önemli molekülün antioksidan rolü disinda da etkileri olduguna dair arastirma sonuçlari elde edilmistir. Vitamin E'nin sinyal iletiminde rol oynayan protein kinaz C, protein fosfotaz 2A gibi birçok enzimi modüle ettigine dair veriler mevcuttur.[60-62] E vitamininin bu etkileri araciligiyla proliferasyon, farklilasma, apoptoz, sagkalim, sekresyon, adhezyon ve gen ekspresyonu gibi önemli hücresel süreçler üzerine etkileri oldugu ileri sürülmektedir.[63]

E Vitamini Ile Iliskili Proteinlerin Eksikliklerinin Beyindeki Sonuçlari

α-TTP kodlayan genin mutasyonlarinda tokoferolün karacigerden plazma lipoproteinlerine transferi bozulur ve vitamin E eksikligi ile birlikte giden ataksi gelisir.[21] PLTP kodlayan genin mutasyonunda beyinde vitamin E düzeyinin düsmesine bagli olarak ataksi ortaya çikmistir.[57]

Psikiyatride Antioksidan Vitamin Ekleme Tedavilerinin Yeri

Otizm

Otizm patogenezinde oksidatif stresin rolü olduguna iliskin yazin bilgisi giderek artmaktadir.[5] Normal çocuklarla kiyaslandiginda otistik bozuklugu olan hastalarin kaninda lipid peroksidasyon ürünlerinin arttigi bildirilmistir.[ 64,65] Al-Gadani ve arkadaslari, otizm hastalarinda vitamin E ve glutatyon düzeylerinin belirgin olarak düsük oldugunu da göstermislerdir.[65] Otistik bozuklugu olan çocuklarda antioksidan enzimlerin ve bunlarla ilgili eser elementlerin arastirildigi bir çalismada, normal çocuklara kiyasla otizm grubunda antioksidan enzim islevlerinde azalmaya isaret eden sonuçlar elde edilmistir.[66] Ayrica otistik bozuklugu olan çocuklarda saglikli kontrollerle kiyaslandiginda plazma malondialdehit düzeylerinin artmis oldugu retinol, β- karoten, C ve E vitamin düzeyleri azalmis oldugu tespit edilmistir.[67]

Oksidatif stres otizm patogenezinde eslik eden sorumlu mekanizmalardan biri olabilecegi gibi, bu hastalarda siklikla görülen beslenme sorunlarina ikincil gelisen vitamin eksiklikleri de oksidatif stres artisina katkida bulunarak hastaligin gidisini agirlastirabilir. Bununla birlikte bu hastalardaki vitamin eksiklikleri avitaminozlara iliskin klinik belirtilerle de ortaya çikabilir. Otizm hastalarinda vitamin eksikliklerinin klinik sonuçlarina iliskin olgu bildirimleri mevcuttur. Ergen bir otizm hastasinda beslenme tarzinin sonucu olarak gelisen vitamin A eksikligine bagli olarak görme sorunu bildirilmistir. Bu hastada optik atrofigelismis olmasi sebebi ile yerine koyma tedavisine ragmen hastada görme sorunu kalici olmustur.[12] Sinirli besin tercihleri olan baska bir otizm hastasinda yine vitamin A eksikligine bagli kseroftalmi gelismis ve yerine koyma tedavisine belli oranda yanit vermistir.[68] Otizm hastalarinda, özellikle de sinirli sayida gida ile beslenme söz konusu ise dönem dönem vitamin düzeylerinin takibi önemli olabilir. Özellikle sonradan artan göz bulgulari ve agresyon varliginda vitamin A eksikligi düsünülmelidir. Bu iki olguda da görme ile ilgili sorunlar yerine koyma tedavisi ile azaldikça hastalarin agresyonlarinda da azalma kaydedilmistir. Vitamin A eksikliginin görüldügü otizm olgularina ek olarak bugüne kadar otistik hastalarda vitamin C eksikligine bagli olarak skorbüt tablosunun gelistigine iliskin olgu bildirimleri de mevcuttur.[13,69]

Bu hastalarda vitamin yerine koyma tedavisi gerekebilecek klinik durumlarin saptanmasi disinda bu tedaviler sirasinda gelisebilecek toksik hipervitaminozlara karsi da uyanik olmak gerekmektedir. Vitamin ekleme tedavisi alan bir otizm hastasinda Vitamin A intoksikasyonuna bagli olarak hiperkalsemi gelistigi bildirilmistir. A hipervitaminozu, infantil hiperkalseminin sik görülmeyen nedenlerindendir. Otizm hastalarinda vitamin ekleme tedavisi verilirken A hipervitaminozuna karsi da dikkatli olmak gerekir.[70] Otizm hastalarinda multivitamin/mineral ekleme tedavisinin (B vitaminleri, folik asit, kalsiyum, çinko, selenyum ve A-D-E vitaminleri) verildigi çiftkör plasebo kontrollü bir çalismada uyku ve gastrointestinal sorunlarda iyilesme bildirilmistir.[71] Otistik bozuklugu mevcut 18 çocuk ile yapilan çiftkör plasebo kontrollü bir çalismada ise askorbik asit ekleme tedavisi (8 gr/70 kg/gün) ile volta atma, kanat çirpma, sallanma ve dönme gibi stereotipik hareketlerde belirgin iyilesme oldugu belirtilmistir.[72]

Sizofreni

Sizofrenide de patolojiye oksidatif hasarin eslik ettigine iliskin yazin bilgisi oldukça fazladir.[73] Henüz ilaç baslanmamis ilk atak sizofreni hastalarinda oksidatif stres artisina iliskin bulgulara ek olarak antipsikotik tedavinin (özellikle klasik antipsikotikler) kronik hastalardaki oksidatif stresi derinlestirebilecegi iddialari da mevcuttur.[73-75] Derin ve arkadaslarinin antipsikotik tedavi almakta olan bir grup sizofreni hastasi ile yaptigi arastirmada, kontrollerle kiyaslandiginda hasta grubunda serum malondialdehit düzeyleri artmis olarak bulunurken, E ve C vitamini düzeyleri düsük olarak bulunmustur.[76] Ayni çalismada atipik antipsikotik kullanan hastalarla kiyaslandiginda tipik antipsikotik kullanan hastalarin serum malondialdehit düzeyleri daha yüksek, E ve C vitamin düzeyleri ise daha düsük olarak saptanirken aradaki fark anlamli bulunmamistir.

Klasik antipsikotiklerin atipik antipsikotikler ile kiyaslandiginda belirgin olarak daha fazla lipid peroksidasyonuna neden oldugu belirtilmekte ve bu lipid peroksidasyonunun ekstrapiramidal belirtilere neden olan patolojik süreçlerin bir parçasi olabilecegi iddia edilmektedir.[77] Dolayisi ile sizofrenide antipsikotik kullanimi sonucu olusan ekstrapiramidal belirtilerin (geç diskinezi dahil) tedavisinde de antioksidan vitamin (özellikle vitamin E) kullanimi gündeme gelmistir.

Antioksidan vitaminleri de içeren ekleme tedavilerinin sizofreni hastalarinda yarattigi olumlu sonuçlara iliskin yayinlar mevcuttur. Örnegin çiftkör kontrollü bir çalismada sizofreni hastalarina atipik antipsikotik tedavisi ile birlikte verilen vitamin C ekleme tedavisinin atipik antpsikotiklere ek olarak plasebo alan hasta grubu ile kiyaslandiginda oksidatif streste azalma ve psikiyatrik belirtilerde iyilesme sagladigi görülmüstür.[78] Sizofreni hastalarinda yapilan, ω-3 yag asitleri ve antioksidan vitaminlerin (vitamin E ve C) haloperidol tedavisine eklendigi bir çalismada hastalarda pozitif ve negatif belirtilerde belirgin düzelmeye ek olarak haloperidol yan etkilerinde azalma bildirilmistir.[79] Sizofrenide tedaviye antioksidan vitamin eklenmesine iliskin bazi olumlu çalisma sonuçlari olmasina ragmen, geçerli sonuçlara ulasmak için daha genis örneklemlerde yapilmis kontrollü çalismalara ihtiyaç vardir. Diger yandan Dadheech ve arkadaslari, saglikli kontrollerle karsilastirdiklari sizofreni hasta grubunda oksidatif stresin isareti olan artmis malondialdehit düzeylerine ek olarak düsük α-tokoferol, total askorbik asit ve indirgenmis glutatyon seviyeleri bulmuslardir.[80] Sizofreni hastalarinda artmis oksidatif strese eslik edebilecek antioksidan vitamin eksiklikleri özellikle negatif belirtilerin baskin oldugu hastalarda beslenme sorunlari ile birlestiginde daha da derinlesebileceginden bu hastalarda bu vitaminlerin eksikliklerine karsi uyanik olmak gerekmektedir.

Duygudurum Bozuklugu

Duygudurum bozukluklarinda oksidatif stresin sürece katkida bulunan faktörlerden biri oldugu iddia edilmektedir.[81] Can ve arkadaslarinin bir çalismasinda saglikli kontollerle kiyaslandiginda bipolar bozukluk ve unipolar depresyon tanilari olan bir hasta grubunda serum malondialdehit seviyeleri yüksek bulunurken, süperoksit dismutaz ve glutatyon peroksidaz enzim aktiviteleri azalmis olarak bulunmustur.[82]

Duygudurum bozukluklarinda siklikla antipsikotik ilaçlar tedaviye eslik etmekte ve buna iliskin ekstrapiramidal yan etkiler görülebilmektedir. Michael ve arkadaslari, duygudurum bozukluklari ve geç diskinezisi olan bir grup hastada tedaviye vitamin C ve E eklenmesi ile geç diskinezi belirtilerinde azalma oldugunu saptamislardir.[83]

Dikkat Eksikligi Hiperaktivite Bozuklugu

DEHB'de oksidatif stresin rolü olduguna iliskin çalisma sonuçlarina [6,84] ragmen bu hastalarda antioksidan vitamin ekleme tedavilerine iliskin yeterli veri bulunmamaktadir. DEHB olan hastalarla yapilan bir çalismada alfalinolenik asitten zengin keten tohumu yagi ve antioksidan olarak vitamin C'nin kombine tedavisinin; dürtüsellik, huzursuzluk, dikkatsizlik ve özdenetim sorunlarinda belirgin düzelme sagladigi görülmüstür.[85]

Psikiyatrik hastaliklarin tedavisinde antioksidan tedavilerin faydasina iliskin çalisma sayisi henüz çok yetersizdir ve yöntemsel olarak farkliliklar içermektedir. Bu alanda daha fazla kontrollü çalismanin yapilmasi gerekmektedir.

Sonuç

Oksidatif stresin psikiyatrik hastaliklarin patogenezinde rol oynadigina dair veriler her geçen gün daha da artmaktadir.[4] Ancak oksidatif streste artisin mevcut hastaliklarin kliniginin ortaya çikmasina katkida bulunan bir neden mi yoksa diger patogenetik süreçlerin sonunda ortaya çikan bir sonuç mu oldugu tartismalidir. Oksidatif stresin sonuç oldugunu varsayarsak bunun hastaligin ana belirtilerini agirlastirabilecegi ya da baska komplikasyonlara neden olabilecegi düsünülebilir. Bu durumda dogal olarak antioksidan vitamin ekleme tedavileri gündeme gelmektedir. Bu moleküllerin psikiyatrik hastaliklarda kullanimina iliskin yeterli kontrollü çalisma olmadigi gibi mevcut arastirma sonuçlari da yöntemsel açidan ciddi bosluklar içermektedir. Dolayisi ile antioksidan vitamin ekleme tedavilerinin faydasi tartismalidir. Gerçekte bu tedavilerin neden olabilecegi olumlu veya olumsuz bir etki birçok degiskene baglidir.

Vitamin A, C ve E'nin antioksidan islevleri disinda vücutta baska moleküler süreçlerde de etkili olduklari asikardir. Bu durumda ilk akla gelen soru söyle olmaktadir: Antioksidan vitaminler, oksidatif stres ile basetme amaciyla farmakolojik dozlarda kullanildiklarinda yani düzeyleri vücutta optimum miktarin üzerine çiktiginda etkili olduklari diger moleküler süreçler nasil etkilenmektedir ? Eldeki veriler ile bu soruya net bir yanit vermek henüz mümkün degildir. Ancak bazi çalisma sonuçlari bu konuda daha temkinli olmak için bizi uyarmaktadir. Örnegin vitamin A ve C'nin bazi kosullarda prooksidan olarak islev gösterebilecegine dair veriler isiginda antioksidan vitaminlerin her kosulda ve konsantrasyonda antioksidan olarak islev göstermedikleri söylenebilir.[86-88] Diger yandan retinoik asit sinyal yolaklarinin gelismekte olan ve eriskin beynindeki plastisiteyi etkiliyor olmasi, vitamin E'nin hücre sinyalizasyonu ve proliferasyonu üzerine olan etkileri ve vitamin C'nin gen ekspresyonu üzerine düzenleyici etkilerinin olabilecegine iliskin veriler bu vitaminlerin normalden yüksek düzeylerinin ileride henüz öngöremedigimiz sonuçlari olabilecegini akla getirmektedir.[25,41,63]

Diger yandan bu vitaminlerin eksikliklerine karsi da uyanik olmak gerekmektedir. Özellikle bazi psikiyatrik hastaliklarda hastalarin sinirli yeme tercihleri veya beslenme yetersizlikleri sebebi ile antioksidan vitaminler dahil birçok vitamin ve mineralin düsük düzeyleri söz konusu olabilir. Bu hastaliklarin basinda otizm gelmektedir ve yukarida anlatildigi üzere özellikle vitamin A eksikligine bagli agir tablolar görülebilmektedir.[12,68] Bu agir klinik tablolardan vitaminin gen regülasyonu düzeyinde etkilerinin olumsuz etkilenmesi veya antioksidan savunmanin zayiflamasi sorumlu olabilecegi gibi bunlarin her ikisi de etken olabilir. Dolayisi ile vitamin ekleme tedavileri söz konusu oldugunda öncelikli olarak risk altindaki hastalarda belirli araliklarla tarama yapmak önem kazanmaktadir. Herhangi bir eksiklik saptandiginda ise birincil amaç bu vitaminlerin optimum kan düzeylerini saglamak olmalidir. Vitamin A gibi yagda eriyen bir vitamin söz konusu oldugunda olasi intoksikasyon tablolarina karsi dikkatli olunmali ve ekleme tedavisi verilen hastalar yakin takip edilmelidir.

Ayrica vitaminlerin vücuttaki biyoyararlaniminin beslenme tarzi disinda kisisel genetik farkliliklardan da etkileniyor olmasi vitamin ekleme tedavilerinin önemli baska bir boyutunu olusturmaktadir.[21] Bu durumda verilen vitaminin miktarina, verilis sekline, kullanilan formuna bagli faktörler disinda molekülün verildigi kisiye ait bireysel farkliliklar da biyoyararlanimi etkileyeceginden tedavinin etkisi üzerinde belirleyici olacaktir. Vitamin ekleme tedavileri planlanirken tedaviye cevabi etkileyebilecek tüm bu faktörler mutlaka dikkate alinmalidir. Eldeki genetik ve moleküler veriler arttikça vitamin ekleme tedavileri ile ilgili semalar da olusacaktir.

References

Kaynaklar

1. Jaruga P, Zastawny TH, Skokowski J, Dizdaroglu M, Olinski R. Oxidative DNA base damage and antioxidant enzyme activities in human lung cancer. FEBS Lett 1994; 341:59-64.

2. Khatri JJ, Johnson C, Magid R, Lessner SM, Laude KM, Dikalov SI et al. Vascular oxidant stress enhances progression and angiogenesis of experimental atheroma. Circulation 2004; 109:520-525.

3. Mecocci P, MacGarvey U, Beal MF. Oxidative damage to mitochondrial DNA is increased in Alzheimer's disease. Ann Neurol 1994; 36:747-751.

4. Ng F, Berk M, Dean O, Bush AI. Oxidative stress in psychiatric disorders: evidence base and therapeutic implications. Int J Neuropsychopharmacol 2008; 11:851-876.

5. Chauhan A, Chauhan V. Oxidative stress in autism. Pathophysiology 2006; 13:171-181.

6. Bulut M, Selek S, Gergerlioglu SH, Savas HA, Yilmaz HR, Yuce M et al. Malondialdehyde levels in adult attention-deficit hyperactivity disorder. J Psychiatry Neurosci 2007; 32:435-438.

7. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Energetic basis of brain activity:implications for neuroimaging. Trends Neurosci 2004; 27:489-495.

8. Betteridge DJ. What is oxidative stress? Metabolism 2000; 49 (suppl 1):3-8.

9. Kannan K, Jain SK. Oxidative stress and apoptosis. Pathophysiology 2000; 7:153-163.

10. Mates JM. Effects of antioxidant enzymes in the molecular control of reactive oxygen species toxicology. Toxicology 2000; 153:83-104.

11. Arvindakshan M, Ghate M, Ranjekar PK, Evans DR, Mahadik SP. Supplementation with a combination of ω-3 fatty acids and antioxidants (vitamin E and C) improves the outcome of schizophrenia. Schizophr Res 2003; 62:195-204.

12. McAbee GN, Prieto DM, Kirby J, Santilli AM, Setty R. Permanent visual loss due to dietary vitamin A deficiency in an autistic adolescent. J Child Neurol 2009; 24:1288-1289.

13. Cole JA, Warthan MM, Hirano SA, Gowen CW Jr, Williams JV. Scurvy in a 10-year-old boy. Pediatr Dermatol 2011; 28:444-446.

14. Heiser P, Sommer O, Schmidt AJ. Effects of antipsychotics and vitamin C on the formation of reactive oxygen species. J Psychopharmacol 2010; 24:1499-1504.

15. Bremner JD, McCaffery P. The neurobiology of retinoic acid in affective disorders. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2008; 32:315-331.

16. Harrison EH. Mechanisms involved in the intestinal absorption of dietary vitamin A and provitamin A carotenoids. Biochim Biophys Acta 2012; 1821:70-77.

17. During A, Harrison EH. Mechanisms of provitamin A (carotenoid) and vitamin A (retinol) transport into and out of intestinal Caco-2 cells. J Lipid Res 2007;48:2283-2294.

18. Lietz G, Lange J, Rimbach G. Molecular and dietary regulation of β,β-carotene 15,15'-monooxygenase 1 (BCMO1). Arch Biochem Biophys 2010; 502:8-16.

19. Crow JA, Ong DE. Cell-specific immunohistochemical localization of a cellular retinol-binding protein (type two) in the small intestine of rat. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4707-4711.

20. BlomhoffR, BlomhoffHK. Overview of retinoid metabolism and function. J Neurobiol 2006; 66:606-630.

21. Reboul E, Borel P. Proteins involved in uptake, intracellular transport and basolateral secretion of fat-soluble vitamins and carotenoids by mammalian enterocytes. Prog Lipid Res 2011; 50:388-402.

22. Kawaguchi R, Yu J, Honda J, Hu J, Whitelegge J, Ping P et al. A membrane receptor for retinol binding protein mediates cellular uptake of vitamin A. Science 2007; 315:820-825.

23. Kawaguchi R, Yu J, Ter-Stepanian M, Zhong M, Cheng G, Yuan Q et al. Receptor mediated cellular uptake mechanism that couples to intracellular storage. ACS Chem Biol 2011; 6:1041-1051.

24. Bouillet P, Sapin V, Chazaud C, Messaddeq N, Décimo D, Dollé P et al. Developmental expression pattern of Stra6, a retinoic acid-responsive gene encoding a new type of membrane protein. Mech Dev 1997; 63:173-186.

25. Olson CR, Mello CV. Significance of vitamin A to brain function, behavior and learning. Mol Nutr Food Res 2010; 54:489-495.

26. Gelain DP, Cammarota M, Zanotto-Filho A, de Oliveira RB, Dal-Pizzol F, Izquierdo I et al. Retinol induces the ERK1/2-dependent phosphorylation of CREB through a pathway involving the generation of reactive oxygen species in cultured Sertoli cells. Cell Signal 2006; 18:1685-1694.

27. Samad TA, Krezel W, Chambon P, Borrelli E. Regulation of dopaminergic pathways by retinoids:Activation of the D2 receptor promoter by members of the retinoic acid receptor-retinoid X receptor family. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:14349-14354.

28. O'Reilly KC, Trent S, Bailey SJ, Lane MA. 13-cis-retinoic acid alters intracellular serotonin, increases 5-HT1A receptor, and serotonin reuptake transporter levels in vitro. Exp Biol Med (Maywood) 2007; 232:1195-1203.

29. Matsuoka I, Kumagai M, Kurihara K. Differential and coordinated regulation of expression of norepinephrine transporter in catecholaminergic cells in culture. Brain Res 1997; 776:181-188.

30. McCaffery P, Zhang J, Crandall JE. Retinoic acid signaling and function in the adult hippocampus. J Neurobiol 2006; 66:780-791.

31. Wang HF, Liu FC. Regulation of multiple dopamine signal transduction molecules by retinoids in the developing striatum. Neuroscience 2005; 134:97-105.

32. Bremner JD, Fani N, Ashraf A, Votaw JR, Brummer ME, Cummins T et al. Functional brain imaging alterations in acne patients treated with isotretinoin. Am J Psychiatry 2005; 162:983-991.

33. Lane MA, Bailey SJ. Role of retinoid signalling in the adult brain. Prog Neurobiol 2005; 75:275-293.

34. Wysowski DK, Pitts M, Beitz J. An analysis of reports of depression and suicide in patients treated with isotretinoin. J Am Acad Dermatol 2001; 45:515-519.

35. O'Reilly K, Bailey S, Lane MA. Retinoid-mediated regulation of mood:possible cellular mechanisms. Exp Biol Med (Maywood) 2008; 233:251-258.

36. Cocco S, Diaz G, Stancampiano R, Diana A, Carta M, Curreli R et al. Vitamin A deficiency produces spatial learning and memory impairment in rats. Neuroscience 2002; 115:475-482.

37. Tafti M, Ghyselinck NB. Functional implication of the vitamin A signaling pathway in the brain. Arch Neurol 2007; 64:1706-1711.

38. Goodman AB. Three independent lines of evidence suggest retinoids as causal to schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:7240-7244.

39. Wan C, Shi Y, Zhao X, Tang W, Zhang M, Ji B et al. Positive association between ALDH1A2 and schizophrenia in the Chinese population. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 2009; 33:1491-1495.

40. Corti A, Casini AF, Pompella A. Cellular pathways for transport and efflux of ascorbate and dehydroascorbate. Arch Biochem Biophys 2010; 500:107-115.

41. Belin S, Kaya F, Burtey S, Fontes M. Ascorbic acid and gene expression: another example of regulation of gene expression by small molecules. Curr Genomics 2010; 11:52-57.

42. Diliberto EJ Jr, Menniti FS, Knoth J, Daniels AJ, Kizer JS, Viveros OH. Adrenomedullary chromaffin cells as a model to study the neurobiology of ascorbic acid:from monooxygenation to neuromodulation. Ann N Y Acad Sci 1987; 498:28-53.

43. Rice ME. Ascorbate regulation and its neuroprotective role in the brain. Trends Neurosci 2000; 23:209-216.

44. Agus DB, Gambhir SS, Pardridge WM, Spielholz C, Baselga J, Vera JC, Golde DW. Vitamin C crosses the blood-brain barrier in the oxidized form through the glucose transporters. J Clin Invest 1997; 100:2842-2848.

45. Verrax J, Calderon B. The controversial place of vitamin C in cancer treatment. Biochem Pharmacol 2008; 76:1644-1652.

46. Eck P, Erichsen HC, Taylor JG, Yeager M, Hughes AL, Levine M et al. Comparison of the genomic structure and variation in the two human sodium-dependent vitamin C transporters, SLC23A1 and SLC23A2. Hum Genet 2004; 115:285-294.

47. Meredith ME, Harrison FE, May JM. Differential regulation of the ascorbic acid transporter SVCT2 during development and in response to ascorbic acid depletion. Biochem Biophys Res Commun 2011; 414:737-742.

48. Spector R. Nutrient transport systems in brain: 40 years of progress. J Neurochem 2009; 111:315-320.

49. Bánhegyi G, Braun L, Csala M, Puskás F, Mandi J. Ascorbate metabolism and its regulation in animals. Free Radic Biol Med 1997; 23:793-803.

50. Spector R, Johanson C. Micronutrient and urate transport in choroid plexus and kidney:Implications for drug therapy. Pharm Res 2006; 23:2515-2524.

51. Mun GH, Kim MJ, Lee JH, Kim HJ, Chung YH, Chung YB et al. Immunohistochemical study of the distribution of sodium-dependent vitamin C transporters in adult rat brain. J Neurosci Res 2006; 83:919-928.

52. Qiu S, Li L, Weeber EJ, May JM. Ascorbate transport by primary cultured neurons and its role in neuronal function and protection against excitotoxicity. J Neurosci Res 2007; 85:1046-1056.

53. Kaempf-Rotzoll DE, Traber MG, Aral H. Vitamin E and transfer proteins. Curr Opin Lipidol 2003; 14:249-254.

54. Takada T, Suzuki H. Molecular mechanisms of membrane transport of vitamin E. Mol Nutr Food Res 2010; 54:616-622.

55. Goti D, Hrzenjak A, Levak-Frank S, Frank S, van der Westhuyzen DR, Malle E et al. Scavenger receptor class B, type I is expressed in porcine brain capillary endothelial cells and contributes to selective uptake of HDL-associated vitamin E. J Neurochem 2001; 76:498-508.

56. Copp RP, Wisniewski T, Hentati F, Larnaout A, Ben Hamida M, Kayden HJ. Localization of α-tocopherol transfer protein in the brains of patients with ataxia with vitamin E deficiency and other oxidative stress related neurodegenerative disorders. Brain Res 1999; 822:80-87.

57. Albers JJ, Vuletic S, Cheung MC. Role of plasma phospholipid transfer protein in lipid and lipoprotein metabolism. Biochim Biophys Acta 2011; 1821:345-357.

58. Traber MG. Vitamin E regulatory mechanisms. Annu Rev Nutr 2007; 27:347-362.

59. Borel P, Moussa M, Reboul E, Lyan B, Defoort C, Vincent-Baudry S et al. Human plasma levels of vitamin E and carotenoids are associated with genetic polymorphisms in genes involved in lipid metabolism. J Nutr 2007; 137:2653-2659.

60. Boscoboinik D, Szewczyk A, Hensey C, Azzi A. Inhibition of cell proliferation by alpha-tocopherol. Role of protein kinase C. J Biol Chem 1991; 266:6188-6194.

61. Ricciarelli R, Tasinato A, Clément S, Ozer NK, Boscoboinik D, Azzi A. alpha-Tocopherol specifically inactivates cellular protein kinase C alpha by changing its phosphotylation state. Biochem J 1998; 334:243-249.

62. Zingg JM, Libinaki R, Lai CQ, Meydani M, Gianello R, Ogru E et al. Modulation of gene expression by α-tocopherol and α-tocopherol phosphate in THP-1 monocytes. Free Radic Biol Med 2010; 49:1989-2000.

63. Zingg JM. Modulation of signal transduction by vitamin E. Mol Aspects Med 2007; 28:481-506.

64. Chauhan A, Chauhan V, Brown WT, Cohen I. Oxidative stress in autism:increased lipid peroxidation and reduced serum levels of ceruloplasmin and transferrin-the antioxidant proteins. Life Sci 2004; 75:2539-2549.

65. Al-Gadani Y, El-Ansary A, Attas O, Al-Ayadhi L. Metabolic biomarkers related to oxidative stress and antioxidant status in Saudi autistic children. Clin Biochem 2009; 42:1032-1040.

66. Yorbik Ö, Sayal A, Akay C, Söhmen T. Otistik bozuklugu olan çocuklarda antioksidan enzimlerin ve bunlarla ilgili eser elementlerin arastirilmasi. Çocuk ve Gençlik Ruh Sagligi Dergisi 2000; 7:173-181.

67. Bakkaloglu B. Otistik bozuklukta antioksidan enzim ve antioksidan vitamin düzeyleri, malondialdehit ve glutatyon düzeyleri (Uzmanlik tezi). Ankara, Hacettepe Üniversitesi, 2007.

68. Uyanik O, Dogangün B, Kayaalp L, Korkmaz B, Dervent A. Food faddism causing vision loss in autistic child. Childcare Health Dev 2006; 32:601-602.

69. Duggan CP, Westra SJ, Rosenberg AE. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 23-2007: a 9-year-old-boy with bone pain, rash, and gingival hypertrophy. N Engl J Med 2007; 357:392-400.

70. Kimmoun A, Leheup B, Feillet F, Dubois F, Morali A. Hypercalcemia revealing iatrogenic hypervitaminosis A in a child with autistic troubles. Arch Pediatr 2008; 15:29-32.

71. Adams J, Holloway C. Pilot study of a moderate dose multivitamin/mineral supplement for children with autistic spectrum disorder. J Altern Complement Med 2004; 10:1033-1039.

72. Dolske MC, Spollen J, McKay S, Lancashire E, Tolbert L. A preliminary trial of ascorbic acid as supplemental therapy for autism. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1993; 17:765-774.

73. Boskovic M, Vovk T, Kores Plesnicar B, Grabnar I. Oxidative stress in schizophrenia. Curr Neuropharmacol 2011; 9:301-312.

74. Li XF, Zheng YL, Xiu MH, Chen da C, Kosten TR, Zhang XY. Reduced plasma total antioxidant status in first-episode drug-naive patients with schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35:1064-1067.

75. Raffa M, Atig F, Mhalla A, Kerkeni A, Mechri A. Decreased glutathione levels and impaired antioxidant enzyme activities in drug-naive first-episode schizophrenic patients. BMC Psychiatry 2011; 11:124.

76. Derin D, Yazici A, Erkoç S. Sizofrenik bozuklugu olan hastalarda serbest radikal metabolizmasi ve nonenzimatik antioksidan savunma sistemi elemanlarinin incelenmesi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2001; 11:174-182.

77. Kropp S, Kern V, Lange K, Degner D, Hajak G, Kornhuber J et al. Oxidative stress during treatment with first- and second-generation antipsychotics. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2005; 17:227-231.

78. Dakhale GN, Khanzode SD, Khanzode SS, Saoji A. Supplementation of vitamin C with atypical antipsychotics reduces oxidative stress and improves the outcome of schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 2005; 182:494-498.

79. Sivrioglu EY, Kirli S, Sipahioglu D, Gursoy B, Sarandöl E. The impact of omega-3 fatty acids, vitamins E and C supplementation on treatment outcome and side effects in schizophrenia patients treated with haloperidol: an open-label pilot study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31:1493-1499.

80. Dadheech G, Mishra S, Gautam S, Sharma P. Oxidative stress, α-tocopherol, ascorbic acid and reduced glutathione status in schizophrenics. Indian J Clin Biochem 2006; 21:34-38.

81. Berk M, Kapczinski F, Andreazza AC, Dean OM, Giorlando F, Maes M et al. Pathways underlying neuroprogression in bipolar disorder:Focus on inflammation, oxidative stress and neurotrophic factors. Neurosci Biobehav Rev 2011; 35:804-817.

82. Can M, Güven B, Atik L, Konuk N. Lipid peroxidation and serum antioxidant enzymes activity in patients with bipolar and major depressive disorders. Journal of Mood Disorders 2011; 1:14-18.

83. Michael N, Sourgens H, Arolt V, Erfurth A. Severe tardive dyskinesia in affective disorders: treatment with vitamin E and C. Neuropsychobiol 2002; 46(suppl 1):28-30.

84. Ceylan M, Sener S, Bayraktar AC, Kavutcu M. Oxidative imbalance in child and adolescent patients with attention-deficit/hyperactivity disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010; 34:1491-1494.

85. Joshi K, Lad S, Kale M, Patwardhan B, Mahadik SP, Patni B et al. Supplementation with flax oil and vitamin C improves the outcome of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2006; 74:17-21.

86. Gelain DP, Bittencourt Pasquali MA, Caregnato FF, Moreira JC. Vitamin A (retinol) up-regulates the receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) through p38 and Akt oxidant-dependent activation. Toxicology 2011; 289:38-44.

87. Dervis E. Oral antioksidanlar. Dermatoz 2011; 2:263-267.

88. Buettner GR, Jurkiewicz BA. Cataliytic metals, ascorbate and free radicals: combinations to avoid. Radiat Res 1996; 145:532-541.